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易瑞沙治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效研究

時(shí)間：2009年03月20日16:45 來(lái)源：當(dāng)代醫(yī)學(xué)

作者：莊莉  畢清  任宏軒

[摘要]目的：探討易瑞沙治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床療效。方法：收集2004年12月－2005年4月在我院住院治療的Ⅲb～Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌的患者102例，給予易瑞沙口服250mg/d，直至出現(xiàn)病情進(jìn)展或副作用不能耐受而中止治療。對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪，對(duì)易瑞沙治療3個(gè)月后的臨床收益率、腫瘤療效和不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)定。結(jié)果：患者易瑞沙治療后，臨床受益率為81.4%。19例獲CR，37例獲PR，14例例獲SD， 17例獲PD，總有效率54.9%，疾病控制率為68.6%。中位無(wú)進(jìn)展生存期4個(gè)月，中位生存時(shí)間9個(gè)月。1、2、3年生存率分別為41.6 %、26.5%、17.1 %。最長(zhǎng)1例存活17.3個(gè)月。結(jié)論：易瑞沙臨床應(yīng)用呈現(xiàn)出高臨床受益率、高抗腫瘤活性和高安全性的特點(diǎn)，值得臨床進(jìn)一步推廣驗(yàn)證。

[關(guān)鍵詞]易瑞沙；晚期非小細(xì)胞肺癌；療效

Study of clinical effect of Iressa on advanced non-small cell lung cancer

[Abstract] Objective: to study the clinical effect of Iressa on advanced stage non-small cell lung cancer. Method: 102 cases of non-small cell lung cancer in Ⅲb～Ⅳ stage were collected from Decmber,2004 to April,2005. All patients were given Iressa 250 mg once a day until disease progression was noted, and were followed up after 3 months of treatment. Clinical benefit response, tumor therapeutic effect and adverse effect were evaluated before and after treatment. Results: After treatment with Iressa, clinical benefit response rate reached 81.4%. Among all the cases there were CR 19 case, PR 37 cases, SD 14 cases , the total effective rate was 54.9%, disease control rate was 68.6%. Median survival time without tumor were 4 months, and median overall survival time was 9 months. 1 year ,2 years, 3 years survival rate was 41.6%, 26.5%, 17.1%, respectively. 1 case even survived 17.3 months. Conclusion: treatment of advanced non-small cell lung cancer with Iressa characterized with high clinical benefit response rate, high antineoplasmic activity and high safety, thus should be generalized.

[Key words] Iressa; Advanced non-small cell lung cancer; therapeutic effect

肺癌是最為常見的惡性腫瘤之一，而非小細(xì)胞肺癌 ( non-small cell lung cancer, NSCLC)占肺癌總數(shù)的80%～85%。繼傳統(tǒng)的化療藥物之后，各種針對(duì)癌癥基因靶點(diǎn)的分子靶向治療藥物相繼應(yīng)運(yùn)而生。表皮生長(zhǎng)因子受體 ( epidermal growth factor receptor, EGFR )在大多數(shù)非小細(xì)胞肺癌中存在過(guò)度表達(dá)[1]，對(duì)于腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡，細(xì)胞周期的調(diào)控等方面有著重要影響[2]。易瑞沙（Iressa，化學(xué)名為4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基-6-[ 3-(4-嗎啉基)-丙氧基]喹唑啉）是由英國(guó)Astra-Zeneca公司開發(fā)的一種口服的特異性的EGFR酪氨酸激酶抑制劑，可以阻斷酪氨酸激酶活化，從而抑制EGFR的激活，達(dá)到抗腫瘤治療的目的[3]。此藥目前已被美國(guó)糧食和藥物管理局 (FDA)批準(zhǔn)用于晚期非小細(xì)胞肺癌患者經(jīng)化療后繼續(xù)惡化的單用療法。我科對(duì)2004年12月－2005年4月應(yīng)用易瑞沙治療晚期非小細(xì)胞肺癌的患者進(jìn)行了療效觀察，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1病例資料

收集2004年12月－2005年4月在我院住院治療的Ⅲb～Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌的患者102例，所有患者均經(jīng)手術(shù)、淋巴結(jié)活檢或纖維支氣管活檢后病理證實(shí)，均簽署了知情同意書。其中男性56例，女性46例，年齡34～78歲，中位年齡55歲。鱗癌11例，腺癌44例，肺泡細(xì)胞癌7 例，鱗腺癌21例，腺癌伴肺泡細(xì)胞癌19例。所有患者均為復(fù)治，既往接受過(guò)手術(shù)治療 24例，接受過(guò)放療46例，接受過(guò)化療85例，化療均以順鉑為主的聯(lián)合化療，平均化療周期4.2次。

1.2治療方法　

患者入組時(shí)均停用全身化療1個(gè)月以上，口服易瑞沙250mg/d，直至出現(xiàn)病情進(jìn)展或副作用不能耐受而中止治療，或患者要求退出。

1.3療效評(píng)定

對(duì)患者接受易瑞沙治療3個(gè)月后進(jìn)行如下評(píng)價(jià)：

臨床收益反應(yīng)(Clinical Benefit Response, CBR)評(píng)價(jià)[4]： 對(duì)疼痛、體力狀況及體重改變做出綜合評(píng)估，其評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)為凡符合下列任一項(xiàng)指標(biāo)(持續(xù)4周以上)，并無(wú)惡化者，定義為臨床受益者：(1)疼痛強(qiáng)度減輕>50%；(2)鎮(zhèn)痛藥物用量減少>50%；(3)體力狀況按卡式評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)改善≥20分；(4)如疼痛程度及體力狀況均穩(wěn)定,則非體液滯留的體重增加≥7%。

腫瘤療效評(píng)價(jià)：根據(jù)實(shí)體腫瘤療效評(píng)估指南[5]進(jìn)行總體最佳療效評(píng)價(jià)。包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)�？陀^緩解率 (objective response rate , ORR)包括經(jīng)至少相隔4 周確認(rèn)的 CR和 PR。疾病控制率( disease cont rol rate , DCR)包括經(jīng)確認(rèn)的腫瘤緩解者(CR和 PR)及初次服用藥物至少6周的 SD 者。對(duì)所有患者進(jìn)行每3月隨訪一次，直至死亡或失訪。無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival time ,PFS)是指從首次用藥到疾病進(jìn)展或因任何原因死亡的時(shí)間間隔(以發(fā)生在先的事件計(jì)算)�？偵嫫�( time to death , TTD)指首次用藥到因任何原因死亡的時(shí)間。

毒副反應(yīng)根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究院 (NCI) 制定的毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) (CTC，第3版 )評(píng)價(jià)毒性反應(yīng)。

1.4統(tǒng)計(jì)分析

數(shù)據(jù)以 SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，采用 Kaplan- Meier進(jìn)行生存分析。

2  結(jié)果

2.1臨床受益

102例患者中，符合CBR標(biāo)準(zhǔn)的臨床受益者為83例，臨床受益率為81.4%。治療后疼痛強(qiáng)度減輕>50%者75例（73.5%），KPS評(píng)分增加>20分者66例（64.7%），止痛藥用量減少50%者47例（46.1%），體重增加>7%者39例（38.2%）。

2.2腫瘤治療療效

102例患者中，CR19例 ，PR37例，SD14例，PD17例�？傆行�54.9%，疾病控制率為68.6%。隨訪至 2008年5月，中位隨訪時(shí)間 9個(gè)月月(1～33月)。中位無(wú)進(jìn)展生存期4個(gè)月，中位生存時(shí)間9個(gè)月。1年生存率41.6 %，2年生存率26.5%，3年生存率17.1 %。最長(zhǎng)1 例存活17.3個(gè)月。

2.3不良反應(yīng)

Ⅰ～Ⅱ度的皮疹47例，腹瀉39例，四肢關(guān)節(jié)疼痛4例，1例出現(xiàn)白細(xì)胞下降，1例血小板減少，食欲下降 6例，惡心4例，嘔吐2 例，頭暈頭痛2 例，口腔炎1 例。所有不良反應(yīng)均可耐受，無(wú)一例中斷治療或死亡。

3 討論

非小細(xì)胞肺癌占肺癌的80%～85%，其中65%的 NSCLC診斷時(shí)即為晚期，已喪失手術(shù)時(shí)機(jī)。以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療成為標(biāo)準(zhǔn)的首選治療[6]。但聯(lián)合化療僅能使 Ⅲ/Ⅳ期 非小細(xì)胞肺癌的死亡風(fēng)險(xiǎn)下降 26%～32[7], 5年生存率仍< 1%[8]。肺癌在全部腫瘤死亡中仍占 16.2%[9]。近年來(lái)，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的提高和對(duì)腫瘤發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，“斷開腫瘤細(xì)胞增生之信號(hào)傳遞路徑”成為最新的抗癌藥物開發(fā)方向。人們開始了針對(duì)細(xì)胞受體、關(guān)鍵基因和調(diào)控分子為靶點(diǎn)的治療，并稱之為“分子靶向治療”。這種以病變細(xì)胞為靶點(diǎn)的治療，相對(duì)于手術(shù)、放療、化療三大傳統(tǒng)治療手段具有最徹底的“治本”功效。

表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)是細(xì)胞表面受體家族中的一員，主要參與細(xì)胞的增殖、生長(zhǎng)、遷移、浸潤(rùn)與存活[10]。當(dāng)EGFR與配體結(jié)合后，受體發(fā)生磷酸化，引起細(xì)胞內(nèi)一些適配器分子與之結(jié)合，或與其他受體分子形成各種同源或異源二聚體，從而引起下游一系列信號(hào)通路的活化，如PI3K/Akt和Ras/ Raf /MAP激酶通路等。EGFR過(guò)表達(dá)的腫瘤細(xì)胞接受細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)，激活細(xì)胞內(nèi)某些基因表達(dá)，加速細(xì)胞分化，釋放更多的血管生成因子和促轉(zhuǎn)移因子，最終會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的增殖、躲避凋亡及細(xì)胞侵入和轉(zhuǎn)移。在人類多種上皮細(xì)胞源性的腫瘤組織中都存在EGFR異常激活。已知多種實(shí)體瘤，如NSCLC和頭頸癌、結(jié)腸癌等的發(fā)生都與腫瘤組織中EGFR異�；罨嘘P(guān)。EGFR在大多數(shù)非小細(xì)胞肺癌中過(guò)度表達(dá)[11]。此外EGFR的過(guò)度激活也與疾病的進(jìn)程以及患者較差的預(yù)后有關(guān)[12]。針對(duì) EGFR靶向治療是近年出現(xiàn)的確有療效的抗腫瘤治療，可以阻斷信號(hào)傳導(dǎo)通路的活化，從而達(dá)到治療目的[13]。易瑞沙是一種特異性的EGFR酪氨酸激酶抑制劑，競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合于細(xì)胞表面的EGFR-TK催化區(qū)域Mg-ATP結(jié)合位點(diǎn)上，截?cái)郋GFR生成信號(hào)傳遞至細(xì)胞內(nèi)，從而遏止細(xì)胞的異常增生和轉(zhuǎn)移，起到抗腫瘤作用。

目前易瑞沙主要用于曾接受過(guò)放、化療的晚期肺癌的后續(xù)治療，，或不能耐受化療的晚期肺癌的一線治療。本研究易瑞沙治療后，患者臨床受益率高達(dá) 81.4%。19例獲CR ，37例獲PR，14例例獲SD， 17例獲PD，總有效率54.9%，疾病控制率為68.6%。中位無(wú)進(jìn)展生存期4個(gè)月，中位生存時(shí)間9個(gè)月。1、2、3年生存率分別為41.6 %、26.5%、17.1 %。1例患者最長(zhǎng)存活17.3個(gè)月。易瑞沙臨床應(yīng)用呈現(xiàn)出高臨床受益率、高抗腫瘤活性和高安全性的特點(diǎn)。長(zhǎng)期口服易瑞沙最常見的不良反應(yīng)是座皮疹、腹瀉、惡心、嘔吐及厭食，大多數(shù)都很輕微皮疹、腹瀉為其主要副反應(yīng)，大多數(shù)患者可耐受，未發(fā)現(xiàn)患者因不良反應(yīng)而減量或停藥，能獲得目標(biāo)靶向反應(yīng)及穩(wěn)定性。由于易瑞沙作用機(jī)制清楚、選擇性強(qiáng)，且具有較好的抗腫瘤活性，且在控制腫瘤的同時(shí)，對(duì)正常組織和器官損害性小，改變傳統(tǒng)化療嚴(yán)重的不良反應(yīng)， 因此，易瑞沙單藥為晚期 NSCLC患提供了新的治療機(jī)會(huì)，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

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作者單位：云南省腫瘤醫(yī)院化療中心二病區(qū)

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