本文關(guān)鍵詞：調(diào)節(jié)性γδT細(xì)胞在急性移植物抗宿主病中的作用及機(jī)理研究

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【摘要】：研究背景及目的目前異基因造血干細(xì)胞移植(Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,Allo-HSCT)廣泛用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤和非血液系統(tǒng)惡性腫瘤等疾病。移植物抗宿主病(Graft versus host disease,GVHD)是allo-HSCT后出現(xiàn)涉及到皮膚、肝臟、胃腸道等多個(gè)器官的全身性免疫性疾病,可以嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量和預(yù)后,也是當(dāng)前制約allo-HSCT療效的最主要因素之一。目前在臨床上根據(jù)患者發(fā)病的病程和臨床表現(xiàn)的不同將其分為急性GVHD(Acute graft versus host disease, aGVHD)和慢性GVHD(Chroic graft versus host disease, cGVHD)兩種。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道,在人類(lèi)白細(xì)胞抗原(Human leucocyte antigen, HLA)相合同胞患者移植后aGVHD的發(fā)生率為30%-50%；在HLA不相合親緣和無(wú)關(guān)供者移植后aGVHD的發(fā)生率可高達(dá)60%-80%。aGVHD的發(fā)生機(jī)制主要是由于供者和受者之間主要和次要組織相容性抗原(Major histocompatibility complex, MHC)的不同激活了供者T細(xì)胞,然后引發(fā)的涉及到多組織、多器官的特異性免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子、炎癥因子等釋放的一系列的復(fù)雜過(guò)程。目前關(guān)于aGVHD一線治療藥物主要是糖皮質(zhì)激素,相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道其緩解率僅為50%左右；對(duì)糖皮質(zhì)激素耐藥的aGVHD的二線治療藥物主要有他克莫司(Tacrolimus, FK506).抗CD25單克隆抗體、驍悉(Mycophenolate mofetil,MMF)、抗胸腺細(xì)胞球蛋白(Antilymphocyte globulin, ATG)、環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide, CTX)等,但文獻(xiàn)報(bào)道這些藥物有效率僅為30%左右；而這些免疫抑制劑治療aGVHD的作用機(jī)制主要是通過(guò)抑制機(jī)體與免疫反應(yīng)有關(guān)的細(xì)胞(T細(xì)胞、B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等)的增殖、分化,有效降低機(jī)體免疫反應(yīng),進(jìn)而有效減輕組織、器官的損傷,然而過(guò)強(qiáng)的免疫抑制可能會(huì)導(dǎo)致機(jī)會(huì)性感染、腫瘤復(fù)發(fā)以及第二腫瘤的發(fā)生率增加。因此,尋求新的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制控制GVHD的發(fā)生與發(fā)展,同時(shí)保留機(jī)體抗腫瘤和抗感染的效應(yīng)具有十分重要的意義。在1995年,Sakaguchi等首次在正常人和小鼠的外周血、胸腺和脾臟組織中發(fā)現(xiàn)了一群表型和功能特異的T細(xì)胞,即調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Regulatory T cells, Treg)的存在,并被命名為CD4+CD25+Treg。隨著對(duì)Treg細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)其表面存在多種分子標(biāo)志物,包括糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的TNF受體家族相關(guān)蛋白(Glucocorticoid-induced TNF-receptor-family-related protein, GITR)、L-選擇素(L-selectin,CD62L)及細(xì)胞毒性T細(xì)胞相關(guān)抗原-4(Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen4,CTLA-4)等膜分子,但這些分子均不是Treg細(xì)胞特異的標(biāo)志；而后Fontenot等發(fā)現(xiàn),叉頭樣轉(zhuǎn)錄因子(The forkhead or winged helix transcription,Foxp3)是Treg細(xì)胞表達(dá)的一種獨(dú)特的轉(zhuǎn)錄因子。因此,Foxp3就被公認(rèn)為是CD4+CD25+Treg最特異的標(biāo)志物�，F(xiàn)許多研究已證明此類(lèi)細(xì)胞主要通過(guò)抑制T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子分泌等方式來(lái)發(fā)揮抑制免疫反應(yīng)功能。Treg細(xì)胞在維持機(jī)體自身免疫耐受、調(diào)節(jié)外周T細(xì)胞循環(huán)池平衡、誘導(dǎo)實(shí)體器官移植后免疫耐受的發(fā)生及allo-HSCT后防治GVHD等方面發(fā)揮至關(guān)重要的作用。但目前隨著對(duì)Treg的深入研究,發(fā)現(xiàn)Treg可以導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)生和可以向Th1、Th2和Th17細(xì)胞轉(zhuǎn)化(即可塑性),以上這些問(wèn)題均制約了Treg在臨床上應(yīng)用。相關(guān)研究認(rèn)為T(mén)reg致自身免疫性疾病與Treg可塑性有關(guān),而可塑性可能和該群細(xì)胞的不均一性有關(guān)。近些年研究發(fā)現(xiàn),具有免疫調(diào)節(jié)功能的Treg并不局限于CD4+T細(xì)胞,CD8+T細(xì)胞、CD4-CD8-T細(xì)胞以及γδT細(xì)胞也具有免疫調(diào)節(jié)功能的亞群。因此,為了在臨床能更好的利用Treg細(xì)胞亞群,我們需要對(duì)其進(jìn)行更深入研究。新近一些研究發(fā)現(xiàn)：在正常小鼠以及肺癌、胃癌、腎癌等腫瘤患者體內(nèi)存在一種不同于Treg的新型調(diào)節(jié)性T細(xì)胞,即調(diào)節(jié)性γδT細(xì)胞(regulatory yδ T cells, yδTreg),該細(xì)胞屬于γδT細(xì)胞,CD25和Foxp3表達(dá)陽(yáng)性,能抑制自身CD4+T細(xì)胞的增殖。有研究者將yδTreg和傳統(tǒng)Treg(屬于αβT細(xì)胞亞群)進(jìn)行比較,發(fā)現(xiàn)相同點(diǎn)在于二者均表達(dá)CD25和Foxp3、可以抑制自身CD4+T細(xì)胞增殖。不同點(diǎn)在于γδTreg屬于γδT細(xì)胞亞群,沒(méi)有MHC限制性,識(shí)別抗原也不需要抗原遞呈且比傳統(tǒng)Treg細(xì)胞更具有均一性。顯然γδTreg與傳統(tǒng)的Treg細(xì)胞是兩種完全不同的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞,關(guān)于這類(lèi)新的γδTreg亞群的生物學(xué)特性目前知道得極少,與傳統(tǒng)Treg的差異還有待更進(jìn)一步的研究。目前有相關(guān)研究認(rèn)為γδTreg在GVHD的發(fā)生和發(fā)展中起著重要的作用,然而關(guān)于γδTreg抑GVHD的機(jī)制尚不清楚,Hu等認(rèn)為其抑GVHD的機(jī)制可能與其分泌IL-10有關(guān)。本課題組前期的一些研究結(jié)果表明：健康供者接受G-CSF動(dòng)員后,外周血γδTreg細(xì)胞數(shù)會(huì)明顯增多,結(jié)合臨床資料發(fā)現(xiàn)供者γδTreg數(shù)量和移植后GVHD發(fā)生率成負(fù)相關(guān)。這些研究成果均提示γδTreg有可能成為一種理想的防治GVHD的效應(yīng)細(xì)胞。為了探討γδTreg在aGVHD中的作用及發(fā)病機(jī)理,本研究比較了allo-HSCT后aGVHD患者發(fā)病時(shí)和配對(duì)未發(fā)生aGVHD的患者,以及移植后aGVHD患者不同疾病狀態(tài)時(shí)(aGVHD發(fā)病、疾病好轉(zhuǎn)和進(jìn)展)外周血γδTreg細(xì)胞功能亞群的表達(dá)及其相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)這兩個(gè)方面來(lái)研究γδTreg在aGVHD的作用和發(fā)病機(jī)理。方法1.采用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)allo-HSCT后24例aGVHD患者發(fā)病時(shí)與24例未發(fā)生aGVHD的配對(duì)患者(同期基本資料相匹配)外周血γδ Treg細(xì)胞功能亞群(總γδT細(xì)胞、Vδ1、Vδ2、Foxp3+γδT、Foxp3+Vδ1、Foxp3+Vδ2、CD25+y8、 CD25+Vδ1、CD25+Vδ2、CD27+γδ、CD27+ Vδ1、CD27+ Vδ2和CD4+CD25+Foxp3+ (Treg)的表達(dá)比例,并結(jié)合臨床資料觀察外周血γδTreg細(xì)胞功能亞群表達(dá)與移植后aGVHD的關(guān)系。2.采用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)aGVHD患者不同疾病狀態(tài)時(shí)(aGVHD發(fā)病、疾病好轉(zhuǎn)和進(jìn)展)外周血γδ Treg細(xì)胞功能亞群(總γδT細(xì)胞、Vδ1、V52、 Foxp3+γδT、Foxp3+Vδ1、Foxp3+Vδ2、CD25+γδ、CD25+Vδ1、CD25+Vδ2、 CD27+γδ、CD27+Vδ1、CD27+Vδ2)和Treg表達(dá)比例,并結(jié)合臨床資料觀察外周血γδ Treg細(xì)胞功能亞群表達(dá)與移植后GVHD發(fā)生的關(guān)系。3.采用實(shí)時(shí)定量逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)(Reverse transcription polymerase chain reaction, RT-PCR)檢測(cè)allo-HSCT后24例aGVHD患者發(fā)病時(shí)與24例未發(fā)生aGVHD的配對(duì)患者(同期基本資料相匹配)外周血yδ Treg細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)相關(guān)分子(Foxp3、CD25、RORc、CTLA4、GATA3、GITR、IL-17A、IL-23R、 STAT1、STAT3、T-bet、TLR8)的表達(dá)水平。4.采用RT-PCR檢測(cè)aGVHD患者不同疾病狀態(tài)時(shí)(aGVHD發(fā)病、疾病好轉(zhuǎn)和進(jìn)展)外周血γδTreg細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)相關(guān)分子(Foxp3、CD25、RORc、 CTLA4、GATA3、GITR、IL-17A、IL-23R、STAT1、STAT3、T-bet、TLR8)的表達(dá)水平。5.蛋白液相芯片技術(shù)檢測(cè)allo-HSCT后24例aGVHD患者發(fā)病時(shí)與24例未發(fā)生aGVHD的配對(duì)患者(同期基本資料相匹配)血清中細(xì)胞因子干擾素-γ(Interferon-γ, IFN-γ)、白介素-10(Interleukin-10,IL-10)、白介素-17A(Interleukin-17,IL-17A)、白介素-4(Interleukin-4,IL-4)、腫瘤壞死因子-α(Tumour necrosis factor-α,TNF-α)水平,分析aGVHD患者外周血中y8Treg對(duì)aGVHD轉(zhuǎn)歸的影響。6.蛋白液相芯片技術(shù)檢測(cè)aGVHD患者不同疾病狀態(tài)時(shí)(aGVHD發(fā)病、疾病好轉(zhuǎn)和進(jìn)展)血清中細(xì)胞因子IFN-γ、IL-10、IL-17A、IL-4和TNF-α水平,分析aGVHD患者外周血中γδTreg對(duì)aGVHD轉(zhuǎn)歸的影響。7.數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行處理。allo-HSCT后aGVHD患者發(fā)病時(shí)與未發(fā)生aGVHD的配對(duì)患者(同期基本資料相匹配)外周血yδTreg細(xì)胞功能亞群表達(dá)及其相關(guān)免疫調(diào)節(jié)相關(guān)分子表達(dá)水平的比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；移植后aGVHD患者不同疾病狀態(tài)時(shí)(aGVHD發(fā)病、疾病好轉(zhuǎn)和進(jìn)展)外周血yδTreg細(xì)胞功能亞群表達(dá)及其相關(guān)免疫調(diào)節(jié)相關(guān)分子表達(dá)水平的比較采用非參數(shù)檢驗(yàn);外周血yδTreg細(xì)胞功能亞群表達(dá)比例和移植后aGVHD發(fā)生的相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)分析。P0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果1.24對(duì)患者流式細(xì)胞術(shù)測(cè)定結(jié)果示：配對(duì)未發(fā)生aGVHD患者外周血總γδT細(xì)胞、V82細(xì)胞亞群比例顯著高于aGVHD發(fā)病患者(t=-2.244,t=-5.640; P=0.044, P=0.000),而Vδ1細(xì)胞亞群比例無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)(t=-2.066,P=0.061)。同一間期內(nèi),配對(duì)未發(fā)生aGVHD患者外周血Foxp3+γδT、Foxp3+Vδ1、Foxp3+Vδ2、 CD27+γδT、CD27+Vδ1 T和Treg細(xì)胞亞群比例顯著高于aGVHD發(fā)病患者(t=-3.453,t=-2.862,t=-2.548,t=-3.116,t=-2.778,t=-5.088; P=0.005,P=0.014, P=0.026,P-0.009,P=0.018,?=0.000)。兩組患者外周血CD25+γδT、CD25+Vδ1、 CD25+Vδ2和CD27+Vδ2細(xì)胞亞群比例無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(t=-0.722,t=-1.516, t=-0.202,t=-1.613;P=-0.484, P=0.155,P=0.844, P=0.120)。外周血Foxp3+γδ T、 Foxp3+Vδ1和Foxp3+Vδ2亞群表達(dá)比例下降與移植后aGVHD發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)(P=0.014, r,=-0.477; P=0.001,r,=-0.610; P=0.040, r,=-0.405)。2.24對(duì)患者RT-PCR檢測(cè)結(jié)果示：配對(duì)未發(fā)生aGVHD患者外周血Foxp3、 T-bet、TLR8基因mRNA表達(dá)水平顯著高于發(fā)生aGVHD患者(t=2.169,t=2.551,t= 3.583;;P=0.042, P=0.019,P=0.002);兩組患者CD25、RORc、CTLA4、GATA3、 GITR、IL-17A、IL-23R、STAT1、STAT3基因mRNA表達(dá)水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(t=1.244,t=1.340,t=-2.026,t=-1.406,t=-0.650,t=1.877,r=-0.443,t=1.528,t=-0.290; P=0.234,P=0.194, P=0.056,P=0.174,P=0.524,P=0.073,P=0.663,P=0.142, P=0.775)。3.aGVHD患者發(fā)病時(shí)IL-10濃度和NF-α濃度顯著高于配對(duì)未發(fā)生aGVHD患者(t=-2.512,t=-2.229;P=0.002,P=0.036);兩組間IFN-γ、IL-4、IL-17A均無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(t=0.898, r=-0.833, r=-1.417; P=0.379,P=0.414,P=0.170)。4.15例aGVHD患者中12例患者經(jīng)甲潑尼龍和環(huán)孢素治療2周有效(包括完全緩解(CR)8例,部分緩解(PR)4例)和3例患者治療無(wú)效病情進(jìn)展,通過(guò)研究我們發(fā)現(xiàn)：aGVHD患者發(fā)病時(shí)Foxp3+γδT、Foxp3+Vδ1、Foxp3+Vδ2、 CD25+γδT和CD25+Vδ1明顯低于緩解時(shí)(P=0.023,P=0.008,P=0.028,P=0.008,P=0.028)；而γδT、Vδ1、Vδ2、CD27+γδT、CD27+Vδ1、CD27+V82、CD25+ Vδ2和Treg細(xì)胞亞群的變化無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.308,P=0.117,P=0.099, P=0.182,P=0.084,P=0.530, P=0.209,P-0.066)。同時(shí)我們也對(duì)3例經(jīng)甲潑尼龍和環(huán)孢素治療2周無(wú)效病情進(jìn)展的患者外周血γδT細(xì)胞功能亞群變化進(jìn)行了研究,發(fā)現(xiàn)aGVHD進(jìn)展時(shí)Foxp3+γδT、CD27+γδT和CD25+Vδ1細(xì)胞亞群表達(dá)量有明顯的下降趨勢(shì),而γδT、Vδ1、Vδ2,CD25+γδT、CD27+Vδ1、CD27+Vδ2、 CD25+Vδ2和Treg細(xì)胞亞群未發(fā)現(xiàn)明顯的變化趨勢(shì)。5. aGVHD患者發(fā)病時(shí)Foxp3、T-bet、RORc、TLR8基因的表達(dá)水平明顯低于病情好轉(zhuǎn)時(shí)(P=0.041,P=0.030,P=0.019,P=0.035)。而CD25、CTLA4、GATA3、 GITR、IL-17A、IL-23R、STAT-1、STAT-3基因的表達(dá)水平無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.95,P=421,P=0.051,P=0.605,P=0.911,P=0.547,P=0.186,P=0.809) aGVHD患者治療無(wú)效病情進(jìn)展的患者,Foxp3基因mRNA的相對(duì)表達(dá)水平與aGVHD發(fā)病患者相比有進(jìn)一步下降的趨勢(shì)。6.我們發(fā)現(xiàn)aGVHD患者發(fā)病時(shí)IL-10濃度顯著高于aGVHD患者好轉(zhuǎn)時(shí)(P=0.002)；而兩組患者的IFN-γ、IL-17A、IL-4、TNF-α的濃度無(wú)明顯變化(P=0.602,P=0.152, P=0.314, P=0.254)。aGVHD患者經(jīng)治療無(wú)效病情進(jìn)展時(shí),IL-10濃度和aGVHD發(fā)病時(shí)相比有明顯升高趨勢(shì)；而IFN-γ、IL-4、IL-17A、和TNF-α濃度無(wú)明顯的變化趨勢(shì)。結(jié)論1.與同期未發(fā)生aGVHD配對(duì)患者相比,aGVHD患者發(fā)病時(shí)外周血Foxp3+γδT、Foxp3+Vδ1、Foxp3+Vδ2、CD27+Foxp3+Vδ1亞群比例均顯著降低。外周血Foxp3+γδT、Foxp3+Vδ1和Foxp3+Vδ2亞群表達(dá)比例下降與移植后aGVHD發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)。2. aGVHD患者發(fā)病時(shí)Foxp3+γδ T、Foxp3+Vδ1和Foxp3+Vδ2顯著低于病情好轉(zhuǎn)時(shí)；aGVHD治療無(wú)效、病情進(jìn)展時(shí)Foxp3+γδ T細(xì)胞亞群表達(dá)量呈下降趨勢(shì),提示γδTreg參與aGVHD的發(fā)生和發(fā)展。
【關(guān)鍵詞】：調(diào)節(jié)性γδT細(xì)胞 急性移植物抗宿主病 異基因造血干細(xì)胞移植
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R457.7
【目錄】：

• 摘要3-10
• ABSTRACT10-19
• 前言19-24
• 技術(shù)路線24-26
• 第一章 移植后aGVHD患者外周血中γδTreg的含量與aGVHD相關(guān)性26-48
• 材料與方法27-38
• 結(jié)果38-44
• 討論44-48
• 第二章 aGVHD患者發(fā)病、好轉(zhuǎn)及進(jìn)展時(shí)外周血γδTreg對(duì)aGVHD轉(zhuǎn)歸的影響48-62
• 材料與方法48-53
• 結(jié)果53-58
• 討論58-62
• 全文總結(jié)62-63
• 參考文獻(xiàn)63-71
• 縮寫(xiě)詞簡(jiǎn)表71-74
• 攻讀碩士學(xué)位期間成果74-76
• 致謝76-78

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中國(guó)重要會(huì)議論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 余金妹;翁霞;賀曉東;鄧曉輝;梁輝;;不同預(yù)處理方法對(duì)GVHD影響的大鼠實(shí)驗(yàn)研究[A];第三屆全國(guó)血液免疫學(xué)學(xué)術(shù)大會(huì)論文集[C];2003年

2 溫宏升;王健民;周虹;龔勝藍(lán);齊海燕;夏榮;邱慧穎;;淋巴細(xì)胞在小鼠GVHD模型中組織浸潤(rùn)的研究[A];第10屆全國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)會(huì)議論文摘要匯編[C];2005年

3 孫自敏;劉會(huì)蘭;劉欣;韓永勝;楊會(huì)志;耿良權(quán);朱薇波;王祖貽;;霉酚酸脂聯(lián)合環(huán)孢素在異基因造血干細(xì)胞移植中預(yù)防GVHD的作用[A];2005年華東六省一市血液病學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議暨浙江省血液病學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編[C];2005年

4 高力;陳幸華;張曦;高蕾;孔佩艷;劉紅;張誠(chéng);王武;孫愛(ài)華;彭賢貴;王慶余;;52例異基因造血干細(xì)胞移植GVHD的臨床研究[A];第11次中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)會(huì)議論文匯編[C];2007年

5 王莉紅;任漢云;邱志祥;岑溪南;歐晉平;許蔚林;王茫桔;;異基因造血干細(xì)胞移植患者臨床診斷上消化道GVHD的轉(zhuǎn)歸及預(yù)后分析[A];第12屆全國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)會(huì)議論文摘要[C];2009年

6 Robert Chunhua Zhao;;Nonmyeloablative haploidentical transplantation with intra-bone marrow injection of mesenchymal stem cells for high-risk acute leukemia:successful engraftment and mild GVHD[A];第12屆全國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)會(huì)議論文摘要[C];2009年

7 ;Gene expression profiling based identification of CD28 and PI3K as new biomarkers for chronic GVHD[A];第13屆全國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)會(huì)議論文摘要[C];2011年

8 姜江;張獻(xiàn)玲;李佳佳;;肝移植術(shù)后GVHD健康宣教對(duì)提高其診斷率的影響[A];2013中國(guó)器官移植大會(huì)論文匯編[C];2013年

9 王茂生;楊淑蓮;;楊淑蓮教授自擬抗排異系列方治療異基因造血干細(xì)胞移植后GVHD1例報(bào)告[A];中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)第二屆岐黃論壇——血液病中醫(yī)藥防治分論壇論文集[C];2014年

10 陸曉茜;劉霆;孟文彤;席亞明;朱煥玲;李勝富;劉詠梅;;骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在小鼠半相合骨髓移植中減輕GVHD的作用[A];第10屆全國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)會(huì)議論文摘要匯編[C];2005年

中國(guó)重要報(bào)紙全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前4條

1 日信;派伊爾式淋巴集結(jié)引起GVHD[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2003年

2 ;科研碩果始于臨床疑問(wèn)[N];健康報(bào);2012年

3 ;非親屬供髓骨髓移植可作為白血病常規(guī)治法[N];中國(guó)中醫(yī)藥報(bào);2000年

4 溫明;追蹤血液病最新研究進(jìn)展[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2004年

中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 吳梅青;GVHD致肺纖維化作用的機(jī)理研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2015年

2 邢帥;基于新型MyD88信號(hào)通路抑制劑探索GVHD靶向防治新策略及其機(jī)理[D];華中科技大學(xué);2015年

3 陸曉茜;骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用及其對(duì)GVHD影響的機(jī)制探討[D];四川大學(xué);2006年

4 陳偉;C-X-C型趨化因子受體4基因過(guò)表達(dá)的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)小鼠GVHD防治作用[D];南京醫(yī)科大學(xué);2012年

5 劉燦;抗CD3單克隆抗體預(yù)處理清除CCR7+DC預(yù)防GVHD研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2012年

6 趙毅;天然免疫分子TLR4在造血干細(xì)胞移植術(shù)后GVHD中的作用及其機(jī)制研究[D];浙江大學(xué);2011年

7 郝磊;人臍血源基質(zhì)細(xì)胞對(duì)MHC半相合造血干細(xì)胞移植小鼠GVHD調(diào)節(jié)作用的研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2010年

8 袁方;基于HLA三維結(jié)構(gòu)模建預(yù)測(cè)GVHD的基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用研究[D];中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2010年

9 張誠(chéng);人臍血源基質(zhì)細(xì)胞對(duì)HLA半相合造血干細(xì)胞移植小鼠GVHD調(diào)節(jié)作用的探索[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2008年

10 溫宏升;小鼠Allo-HSCT后T淋巴細(xì)胞及其亞群組織分布的動(dòng)態(tài)變化與GVHD關(guān)系[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2005年

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 譚希同;Galectin-1處理的骨髓樹(shù)突狀細(xì)胞及白介素-10在GVHD中作用的實(shí)驗(yàn)研究[D];昆明醫(yī)科大學(xué);2015年

2 高麗;調(diào)節(jié)性γδT細(xì)胞在急性移植物抗宿主病中的作用及機(jī)理研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2016年

3 靖_g;利用蛋白質(zhì)芯片技術(shù)檢測(cè)異基因造血干細(xì)胞移植患者血漿細(xì)胞因子含量的變化與GVHD關(guān)系的初步探討[D];中國(guó)人民解放軍軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院;2002年

4 陳會(huì)欣;內(nèi)皮微粒與急性GVHD相關(guān)的內(nèi)皮損傷關(guān)系的初探[D];華中科技大學(xué);2010年

5 劉珊珊;人臍血基質(zhì)細(xì)胞對(duì)小鼠單倍體相合外周血干細(xì)胞移植GVHD調(diào)節(jié)作用[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2014年

6 楊興肖;大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)GVHD模型大鼠的免疫調(diào)節(jié)作用及其機(jī)制研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2011年

7 王靜;GVHD患者外周血中Th17/Treg細(xì)胞相關(guān)的細(xì)胞因子檢測(cè)與臨床意義[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2011年

8 劉峰;Fas Ligand基因修飾的骨髓樹(shù)突狀細(xì)胞抑制GVHD反應(yīng)和機(jī)理[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2004年

9 李新;H-2半相合小鼠非清髓骨移植GVHD預(yù)防及相關(guān)研究[D];中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2003年

10 楊從容;大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)異基因骨髓移植后GVHD的影響[D];河北醫(yī)科大學(xué);2007年

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本文編號(hào)：597841