膿毒癥是宿主對感染的反應(yīng)失調(diào)所致危及生命的器官功能損害。研究證實膿毒癥期間炎性小體過度活化致使大量單核巨噬細(xì)胞發(fā)生焦亡反應(yīng),加劇組織炎癥損傷。本研究擬通過淋巴液引流及誘導(dǎo)細(xì)胞自噬抑制入肺細(xì)菌所致的細(xì)胞焦亡,減輕組織炎性損傷,降低膿毒癥死亡率。研究已證實膿毒癥早期肺部便存在腸道微生物易位,繼而激活炎性小體導(dǎo)致細(xì)胞焦亡。但是目前尚不清楚腸道微生物遷移入肺的途徑,本研究通過高通量測序技術(shù)初步探究淋巴循環(huán)在腸道微生物入肺中的作用。結(jié)果顯示:淋巴液中腸道微生物的數(shù)量及種類隨時間變化逐漸增加,到8h達(dá)到頂峰。表明淋巴循環(huán)在腸道微生物遷移入肺中發(fā)揮重要作用;為了確定腸道微生物異位入肺對肺巨噬細(xì)胞炎性焦亡反應(yīng)的影響以及探索通過激活自噬抑制細(xì)胞焦亡反應(yīng)控制膿毒癥急性肺損傷的可行性,本研究在體外誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞自噬,腸道微生物刺激后,通過檢測炎性小體的活化及炎癥因子的釋放以及細(xì)胞死亡率,評價自噬對細(xì)胞焦亡的影響。此外建立小鼠的膿毒癥模型,誘導(dǎo)自噬后觀察各組小鼠的死亡率以及組織炎性小體活化、病理損傷情況。結(jié)果顯示激活自噬能降低巨噬細(xì)胞炎性小體活化及炎性焦亡,并減少TNF-α的釋放;降低膿毒癥小鼠組織炎性小體活化... 

【文章來源】：上海交通大學(xué)上海市 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

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【學(xué)位級別】：碩士

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膿毒癥中宿主反應(yīng)[29]

13圖 1- 2 細(xì)胞焦亡的發(fā)生過程[121]Fig. 1-2 The process of pyroptosis[121]1.3.3 膿毒癥與細(xì)胞焦亡細(xì)胞焦亡在感染性疾病的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。通常，宿主細(xì)胞通過caspase-1 依賴程序釋放炎癥因子控制感染[73,122]。例如，沙門菌感染豬腸系膜淋巴結(jié)時，可通過釋放 IL-1β、IL-18 等炎性因子激活宿主免疫反應(yīng)，抵抗病原菌的感染[123]；巨噬細(xì)胞受到嗜肺軍團菌感染時，可通過鞭毛蛋白激活 caspase-1 誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡，使軍團菌的生長受到抑制[124]。但是感染嚴(yán)重時 caspase-1 過度激活可導(dǎo)

圖 1- 3 自噬小體的形成過程（來源于網(wǎng)絡(luò)）Fig. 1-3 The formation process of autophagy1.4.2 膿毒癥與自噬目前對自噬與膿毒癥的關(guān)系研究越來越多，多項證據(jù)[138-143]提示自噬在膿毒癥中起到保護作用，但是仍然存在相互矛盾的發(fā)現(xiàn)報道[145,146]。膿毒癥的特點是促炎細(xì)胞因子開始大量產(chǎn)生，并導(dǎo)致免疫抑制[147,148]。通常，自噬是在膿毒性損傷時誘導(dǎo)的，而在膿毒癥的晚期活性下降[149]。膿毒癥誘導(dǎo)的自噬是通過將微生物結(jié)構(gòu)中的病原體相關(guān)分子模式與模式識別受體如 Toll 樣受體結(jié)合而啟動的，這反過來又激活了不同的細(xì)胞內(nèi)事件，并通過促進 LC3-I 向 LC3-II的轉(zhuǎn)化而導(dǎo)致自噬活性增加[150,151]。革蘭氏陰性病原體的脂多糖與 TLR4（Toll 樣受體 4）結(jié)合激活通過 MAPK/p38（絲裂原活化蛋白激酶）信號傳導(dǎo)軸自體吞噬，而脂磷壁酸與 TLR2 的結(jié)合通過 MAPK1/ERK2-MAPK3/ERK1 途徑誘導(dǎo)自噬[152]。

【參考文獻】：
期刊論文
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[4]自噬和線粒體輔酶Q對急性膿毒癥大鼠胰腺外分泌功能的影響[J]. 陳勝利,黃錦達(dá),曾其毅,賈玉娥,王金華.  中國危重病急救醫(yī)學(xué). 2015 (02)



本文編號：3093945