耐藥性細(xì)菌感染性疾病的治療是人類(lèi)尚未攻克的一大難題�？股氐臑E用,耐藥性菌株逐年增多,耐藥性細(xì)菌感染性疾病診療成為亟待解決的問(wèn)題。隨著“后抗生素”時(shí)代的來(lái)臨,迫切需要發(fā)展新型的檢測(cè)及治療手段,對(duì)殘留細(xì)菌進(jìn)行有效檢測(cè)和治療,以防止后期感染的復(fù)發(fā)。金黃色葡萄球菌是一種免疫細(xì)胞內(nèi)宿主型細(xì)菌。抗生素治療感染病患的過(guò)程中,金黃色葡萄球菌可以通過(guò)進(jìn)入巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞實(shí)現(xiàn)逃逸,從而躲避抗生素的殺傷。在外界抗生素濃度降低或者經(jīng)巨噬細(xì)胞遞送到身體其他部位后,金黃色葡萄球菌會(huì)卷土重來(lái),致使感染的反復(fù)發(fā)作。本文基于生物相容性良好的多肽-葉綠素類(lèi)分子,對(duì)經(jīng)巨噬細(xì)胞庇護(hù)逃逸的金黃色葡萄球菌實(shí)現(xiàn)有效殺傷。同時(shí),本文通過(guò)設(shè)計(jì)多肽序列,使多肽-葉綠素類(lèi)分子能夠在被感染的巨噬細(xì)胞內(nèi)部被特定的酶剪切并組裝為能夠產(chǎn)生光聲信號(hào)的超分子聚集體,進(jìn)而達(dá)到對(duì)胞內(nèi)宿主型細(xì)菌以及治療感染時(shí)殘留細(xì)菌進(jìn)行檢測(cè)的目的。首先,通過(guò)固相合成法與Click反應(yīng)聯(lián)用合成兩種生物相容性良好的多肽-葉綠素分子:多肽-葉綠素光敏劑和多肽-葉綠素光聲探針。然后,我們對(duì)螯合金屬離子的多肽-葉綠素光敏劑的活性氧產(chǎn)生能力進(jìn)行了評(píng)估。結(jié)果顯示在溶液中螯合銅離子的多肽-葉綠素光敏劑可有效殺滅金黃色葡萄球菌。在細(xì)胞水平和動(dòng)物水平的評(píng)估結(jié)果同樣顯示螯合銅離子的多肽-葉綠素光敏劑具有優(yōu)異的殺菌效果。另外,我們從溶液、細(xì)胞和活體三個(gè)層面對(duì)多肽-葉綠素光聲探針在免疫細(xì)胞胞內(nèi)宿主型細(xì)菌的檢測(cè)性能進(jìn)行了評(píng)估。葉綠素衍生物在二甲基亞砜溶液中單分散而在水溶液中可以通過(guò)π-π堆積作用進(jìn)行組裝。光聲測(cè)試發(fā)現(xiàn)組裝聚集體和二聚體間信號(hào)比良好。通過(guò)建立細(xì)胞感染模型,驗(yàn)證了多肽-葉綠素光聲探針在巨噬細(xì)胞內(nèi)經(jīng)酶切后可以進(jìn)行組裝的特性,而且組裝體具有良好的光聲信號(hào)。進(jìn)一步,我們?cè)谛∈笸炔拷⒘税麅?nèi)宿主型細(xì)菌感染模型,并驗(yàn)證了多肽-葉綠素光聲探針的成像效果。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示被感染的巨噬細(xì)胞具有更強(qiáng)的光聲信號(hào)值,表明該多肽-葉綠素光聲探針對(duì)免疫細(xì)胞內(nèi)宿主型細(xì)菌可進(jìn)行有效檢測(cè)。綜上所述,我們開(kāi)發(fā)的多肽-葉綠素類(lèi)分子,一方面可通過(guò)光動(dòng)治療技術(shù)對(duì)免疫細(xì)胞胞內(nèi)宿主型細(xì)菌進(jìn)行有效清除,另一方面可通過(guò)光聲成像技術(shù)對(duì)胞內(nèi)宿主型細(xì)菌進(jìn)行微創(chuàng)型檢測(cè)。這項(xiàng)工作可以為開(kāi)發(fā)胞內(nèi)宿主型細(xì)菌的抗菌劑和檢測(cè)劑提供了新思路。
【學(xué)位單位】：北京工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類(lèi)】：R446.5
【部分圖文】：

圖 1-1 a）耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的全球分布；b）耐 β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物大腸桿菌的全球分布Figure 1-1 a) Global distribution of methicillin-resistant S. aureus. b) The global distribution of E.coli, a drug resistant to beta-lactamide病患感染的反復(fù)發(fā)作機(jī)理分為多種，其中較為公認(rèn)的是某些菌株可以在免疫細(xì)胞內(nèi)部藏匿而逃避抗生素的殺傷，致使病患持續(xù)性感染。如結(jié)核桿菌、金黃色葡萄球菌等，均可藏匿于巨噬細(xì)胞或中性粒細(xì)胞等免疫細(xì)胞內(nèi)部。肺結(jié)核——一種廣泛而致命的呼吸系統(tǒng)傳染病，是公共衛(wèi)生領(lǐng)域的主要挑戰(zhàn)之一[2]。在世界范圍內(nèi)，目前大約有 20 億人感染了分支桿菌，其中結(jié)核病患者占全球人口的 30%[3]。這是繼艾滋病后第二大致命的傳染病[4]。世界衛(wèi)生組織的一份報(bào)告中披露了每年有 920 萬(wàn)人會(huì)發(fā)展為肺結(jié)核，而肺結(jié)核導(dǎo)致的每年的死亡人數(shù)竟然高達(dá) 170 萬(wàn)[5]。據(jù)報(bào)告，結(jié)核病在發(fā)展中國(guó)家更為流行，也具有更高的死亡率[6]。而在發(fā)達(dá)國(guó)家，因結(jié)核病感染致死的人數(shù)也逐年上升[7, 8]。盡管抗生

[23]�；诖�，相關(guān)研究人員設(shè)計(jì)并合成了新型的氧化鋅納米花（如圖1-2所示），進(jìn)而研究了不同氧化鋅納米花殺菌效果的影響因素[24]。但研究人員所研究的氧化鋅納米花難以應(yīng)用于活體中的微生物感染，因此還需要繼續(xù)發(fā)明新型的抗菌劑。

當(dāng)然，這僅僅是開(kāi)始，光動(dòng)治療技術(shù)更多潛在的應(yīng)用還未付諸實(shí)踐[36]去的70年里，人類(lèi)同微生物的抗?fàn)幫磺癧37, 38]。而此時(shí)，光動(dòng)治療技新型的微創(chuàng)技術(shù)，以成為研究人員關(guān)注的熱點(diǎn)。光動(dòng)治療技術(shù)的施用需要大要素：光敏劑和可見(jiàn)光。無(wú)論是光敏劑還是可見(jiàn)光，在其單獨(dú)存在時(shí)并效應(yīng)。然而，一旦光敏劑存在目標(biāo)位置接受激光的照射，就會(huì)高效產(chǎn)生活而對(duì)目標(biāo)位置進(jìn)行選擇性的作用。耐多種抗生素的細(xì)菌、酵母菌、微真毒等病原微生物均易受到光敏劑的殺傷。因此，光動(dòng)治療技術(shù)是一條生態(tài)抗菌新途徑[39]。William組在多聚二甲氧基硅烷表面修飾氟硼二吡咯光敏通過(guò)氟硼二吡咯高效產(chǎn)生活性氧的特性將黏附在其表面的細(xì)菌進(jìn)行殺傷[40之外，光敏劑經(jīng)外接光源照射下，不同的光敏劑納米材料產(chǎn)生不同的抗菌如光動(dòng)力治療（圖 1-3）[41]，光熱分解和光致酸化等[42-47]。因此，面對(duì)目色葡萄球菌等胞吞性細(xì)菌所導(dǎo)致的病患感染反復(fù)的這一現(xiàn)狀，光敏劑以其活性氧等物質(zhì)的產(chǎn)生能力等優(yōu)勢(shì)，成為研究人員研究的熱門(mén)話(huà)題。光動(dòng)治是抵抗病原微生物入侵的潛在解決方案。
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本文編號(hào)：2888460