研究背景抑郁癥是最常見的精神疾病之一,主要臨床表現(xiàn)為顯著而持久的情緒低落、思維遲緩、活動減少、認知功能損害和各種軀體癥狀等。WHO在2017年對抑郁癥做過一項調查顯示,全球抑郁癥患者約3.22億,中國患者超過9000萬,全球抑郁癥患病率達4.3%,發(fā)達國家約為6%,中國約為4.2%,抑郁癥患者呈逐年增多、發(fā)病低齡化的趨勢。抑郁癥給個人和社會造成極大的負擔,是導致人類殘障的主要疾病之一。抑郁癥患者比正常人平均早逝5-10年,且重度抑郁癥已經(jīng)成為自殺的高危因素。因此,抑郁癥的早期診斷、及時評估病情從而盡早進行干預治療至關重要。目前,盡管抑郁癥患者呈逐年增多趨勢,但高達30%的患者未被明確診斷,更不可能及時治療,主要原因在于抑郁癥的診斷主要依賴于主觀評價即各種量表評分,缺少實驗診斷等客觀數(shù)據(jù),因此探索抑郁癥診斷和病情評估的生物標志物具有重要意義。Nesfatin-1蛋白是一種具有抑制攝食作用的多肽,來源于核組蛋白-2(NUCB2)、廣泛分布于中樞系統(tǒng)和周圍組織。其具有多種重要的生理調節(jié)功能,如攝食調節(jié)、葡萄糖穩(wěn)態(tài)和能量代謝調節(jié)等;此外在情緒調節(jié)如抑郁、焦慮等方面Nesfatin-1蛋白也發(fā)揮重要作用。新近研究表明,Nesfatin-1蛋白可通過異常激活垂體-下丘腦-腎上腺皮質(HPA)軸來誘導抑郁行為的產(chǎn)生;抑郁癥患者的血漿Nesfatin-1蛋白水平顯著升高,提示Nesfatin-1蛋白介導的HPA軸功能紊亂在抑郁癥的發(fā)病中發(fā)揮重要作用。據(jù)此我們推測:血漿Nesfatin-1蛋白水平可能與抑郁癥的發(fā)病及嚴重程度相關,有望成為抑郁癥診斷、病情評估等的新指標。Nucb2 mRNA編碼NUCB2蛋白,激素前體轉化酶對其N’末端剪切后生成Nesfatin-1蛋白。Nucb2 mRNA在中樞和外周組織廣泛表達。應激狀態(tài)下,大鼠下丘腦Nucb2 mRNA和血漿Nesfatin-1蛋白水平均顯著升高,提示下丘腦Nucb2mRNA可透過血腦屏障進入外周血。目前少見有關人類Nucb2 mRNA的研究報道。但大量研究證實,外周血中存在多種與抑郁癥密切相關的mRNA。如外周血TNFAIP3 mRNA水平與抑郁癥嚴重程度密切相關;TLR4 mRNA水平與焦慮、體重減輕等癥狀相關;SLC6A4 mRNA水平可作為預測重度抑郁癥患者存在自殺企圖的臨床標志物;5-HTT mRNA水平可作為預測抗抑郁療效的潛在標志物等。但人類外周血是否存在Nucb2 mRNA的表達?Nucb2 mRNA表達水平在抑郁癥診斷和病情評估中的臨床應用如何?上述問題目前知之甚少。本課題擬通過測定外周血Nucb2 mRNA的表達水平來探討其在抑郁癥診斷、病情評估及療效預測中的臨床價值。目的探討外周血Nesfatin-1蛋白、Nucb2 mRNA作為抑郁癥診斷標志物的臨床價值,為抑郁癥患者的診斷、病情評估和療效預測等提供新的生物標志物。方法選擇103例抑郁癥患者和32例健康對照者作為研究對象。測量體重、身高,計算出BMI指數(shù);評估HAMD-17抑郁量表分數(shù)并根據(jù)分數(shù)將抑郁癥患者分為輕、中、重度三個組別;采用競爭抑制酶聯(lián)免疫分析法檢測Nesfatin-1蛋白,采用熒光定量RT-qPCR方法檢測Nucb2 mRNA(Nucb2 mRNA表達量采用2~(-△△CT)法對實驗數(shù)據(jù)進行計算得到),化學發(fā)光法檢測血清TSH、FT3和FT4水平,酶促反應法檢測血清FBG、TC、TG、HDL-C和LDL-C水平。統(tǒng)計分析Nesfatin-1蛋白和Nucb2 mRNA表達水平在不同患者組之間的差異以及與上述指標間的相關性。結果1、與正常對照組(8.11±3.31ng/mL)比較,抑郁癥患者血漿Nesfatin-1蛋白水平(17.52±9.79ng/mL)顯著升高,且與HAMD-17分數(shù)呈顯著正相關(r=0.651)。HAMD-17分數(shù)(β=0.715)是影響Nesfatin-1蛋白的獨立因子之一。2、依據(jù)HAMD-17分數(shù)將抑郁癥組分為輕度、中度、重度三組,Nesfatin-1蛋白水平分別為:11.17±3.58ng/mL、16.33±8.78ng/mL、27.65±8.26ng/mL,各組間差異均有顯著性(P0.01),隨著抑郁癥病情的加重,Nesfatin-1蛋白平均水平呈逐步升高的趨勢。多元logistic回歸分析顯示,Nesfatin-1蛋白(OR=1.269,P=0.001)是影響抑郁嚴重程度的獨立相關因素。3、ROC曲線分析顯示,Nesfatin-1蛋白診斷抑郁癥的最佳界點為8.905ng/mL,診斷靈敏度和特異性分別為84.5%和75.0%,ROC曲線下面積(AUC)為0.837(95%置信區(qū)間為0.760-0.914);Nesfatin-1蛋白診斷嚴重抑郁癥的最佳界點為20.25ng/mL,診斷敏感度和特異性分別為82.4%和91.3%,AUC為0.903(95%置信區(qū)間為0.835-0.971)。4、正常對照組和重度抑郁組外周血中均可檢測到Nucb2 mRNA的表達;與正常對照組(1.25±1.05(2~(-△△CT)))比較,重度抑郁組外周血Nucb2 mRNA表達水平(2.81±1.44(2~(-△△CT)))顯著升高。5、重度抑郁癥患者外周血Nucb2 mRNA表達與Nesfatin-1蛋白水平(r=0.726)、病程(r=0.545)、HAMD-17分數(shù)(r=0.461)呈顯著正相關,與年齡呈負相關(r=-0.347)。6、ROC曲線分析顯示,外周血Nucb2 mRNA診斷重度抑郁癥的最佳界點為1.465(2~(-△△CT)),診斷靈敏度和特異性分別為94.1%和71.9%,ROC曲線下面積為0.803(95%置信區(qū)間0.693-0.913)。結論1、抑郁癥患者血漿Nesfatin-1蛋白水平與抑郁嚴重程度密切相關,隨著抑郁程度的加重,血漿Nesfatin-1蛋白水平呈逐步上升趨勢。血漿Nesfatin-1蛋白水平是影響抑郁嚴重程度的獨立相關因素之一,可作為臨床預測嚴重抑郁癥的標志物。2、人類外周血中存在Nucb2 mRNA。重度抑郁患者外周血Nucb2 mRNA表達水平顯著升高,且與Nesfatin-1蛋白水平、HAMD-17分數(shù)呈顯著正相關。外周血Nucb2 mRNA的表達水平在重度抑郁癥的診斷方面靈敏度和特異性均較高,提示外周血Nucb2 mRNA表達水平可能成為臨床診斷重度抑郁癥的標志物。
【學位單位】：安徽醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位年份】：2019
【中圖分類】：R749.4;R446.1
【部分圖文】：

FBG (mmol/L) 6.10 ± 1.25 4.86 ± 0.49 TG (mmol/L) 1.78 ± 1.22 1.21 ± 0.54 TC (mmol/L) 4.61 ± 1.14 4.57 ± 0.92 HDL-C (mmol/L) 1.23 ± 0.51 1.64 ± 0.47 LDL-C (mmol/L) 2.51 ± 0.83 2.39 ± 0.79 TSH (mIU/L) 2.81 ± 0.79 2.40 ± 0.61 FT3 (pmol/L) 4.55 ± 0.56 4.49 ± 0.58 FT4 (pmol/L) 12.22 ± 1.54 12.56 ± 1.68 * Calculated by Chi-squared test,aP<0.053.2 抑郁癥組和正常對照組血漿 Nesfatin-1 蛋白水平、HAMD-17 分數(shù)比圖 3 顯示，抑郁癥組血漿 Nesfatin-1 蛋白平均水平為 17.52 ± 9.79著高于正常對照組（8.11 ± 3.31 ng/mL，P<0.001）。抑郁癥組 HAMD-17± 8.4）也顯著高于正常對照組（4.2 ± 0.9，P<0.001，見表 1）。

圖 4 血漿 Nesfatin-1 蛋白水平與 HAMD-17 分數(shù)的相關性分析Fig.4 Correlation between plasma nesfatin-1 protein levels and HAMD-17 scores (LRegression)3.4 抑郁癥組 Nesfatin-1 蛋白與其他指標多元線性回歸分析在以 Nesfatin-1 蛋白為因變量，其他指標為自變量時，多元線性回歸分析顯年齡(β= 0.120，P<0.05)、病程(β=0.507，P<0.001)、HAMD-17 分數(shù)(β=0.7P<0.001)、TSH(β=2.173，P<0.05)是影響血漿 Nesfatin-1 蛋白水平的獨立因子表 3）。

FBG 0.886 ( 1.842 to 0.070) 0.48TG 0.583 ( 0.309 to1.476) 0.44TC 0.965 ( 0.262 to 2.192) 0.61HDL-C 1.957 ( 0.454 to 4.368) 1.21LDL-C 1.336 ( 3.097 to 0.425) 0.88TSH 2.173 (0.718 to3.629) 0.73FT3 0.718 ( 2.677 to 1.242) 0.98FT4 0.360 ( 1.095 to 0.374) 0.37aP<0.053.5 血漿 Nesfatin-1 蛋白診斷抑郁癥的 ROC 曲線分析ROC 曲線分析顯示，曲線下面積(AUC)為 0.83（795%置信血漿 Nesfatin-1 蛋白診斷抑郁癥的最佳界點為 8.905ng/mL，診別為 84.5%和 75.0%（見圖 5）。
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本文編號：2876175