【摘要】：研究背景目前臨床上多數(shù)肺癌患者因早期癥狀較少,確診時已處于晚期并有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,嚴(yán)重影響患者預(yù)后及臨床治療手段的選擇。病理類型和分期不同的肺癌患者臨床治療方式不同,且療效和生存率有明顯不同,因此早期診斷對于肺癌患者及時治療及預(yù)后至關(guān)重要。目前臨床常用診斷肺癌的手段主要包括影像學(xué)、血清腫瘤標(biāo)記物、痰細(xì)胞學(xué)、肺穿刺和纖維支氣管鏡檢查等,這些檢查方法在特異性、實(shí)用性等方面存在明顯局限性。因此亟需尋找更高選擇性、高特異性標(biāo)志物,為肺癌早期診斷、療效監(jiān)測和個體化靶向治療提供實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。近年來分子影像學(xué)研究快速發(fā)展,尤其是核醫(yī)學(xué)分子影像因其高靈敏、高特異、易于臨床轉(zhuǎn)化受到高度重視。放射性核素腫瘤分子顯像主要包括放射免疫顯像、受體顯像和基因顯像,可以用于惡性腫瘤的早期診斷和良惡性腫瘤的鑒別診斷,具有較好的臨床應(yīng)用價值。其中腫瘤放射免疫顯像技術(shù)作為一種將放射性核素與高特異性抗體相結(jié)合的一種分子成像示蹤技術(shù),適合監(jiān)測并量化腫瘤組織中靶分子表達(dá)水平和分布情況,有助于腫瘤早期診斷、療效和預(yù)后評估,適于臨床多種腫瘤的顯像。腫瘤靶向分子探針的選擇已成為放射免疫成像的先決條件,對腫瘤顯像與治療及臨床療效評估至關(guān)重要。目前探索新型核素分子探針成為腫瘤分子顯像領(lǐng)域的核心,該類新型探針應(yīng)滿足臨床高特異性、高敏感性和高選擇性等要求。血管生成可為機(jī)體組織和細(xì)胞提供氧氣和營養(yǎng)物質(zhì),參與多種生理病理過程,在實(shí)體腫瘤生長中至關(guān)重要。腫瘤新生血管具備非典型形態(tài)特征,使腫瘤組織血管過度滲透、灌注不良,缺氧微環(huán)境可介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散、侵襲和轉(zhuǎn)移。腫瘤組織如缺乏血管氧氣及能量供應(yīng),將無法突破實(shí)體瘤臨界值大小而進(jìn)行遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移。目前靶向腫瘤病理性新生血管已經(jīng)成為臨床腫瘤診斷顯像基礎(chǔ)研究的熱點(diǎn)。腫瘤血管新生與多種基因突變和細(xì)胞因子及受體的表達(dá)密切相關(guān)。值得注意的是近年發(fā)現(xiàn)的與新生血管生成有關(guān)的CD93分子。CD93作為一種跨膜糖蛋白,可在內(nèi)皮細(xì)胞、干細(xì)胞及骨髓細(xì)胞表達(dá),最主要的表達(dá)部位是內(nèi)皮細(xì)胞,而內(nèi)皮細(xì)胞又在腫瘤血管生成過程必不可少。早期研究發(fā)現(xiàn)CD93可促進(jìn)免疫細(xì)胞的黏附和穿越。新近文獻(xiàn)報道CD93是一種新型血管生成激活劑,主要通過促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞粘附,加速腫瘤血管再生,從而影響腫瘤的生長,其高表達(dá)可加速腫瘤生長并減少宿主存活。此外,膜表面CD93的蛋白外域在炎癥刺激下容易分裂或脫落,形成可溶性CD93,促進(jìn)血管生成過程,因此CD93可能是腫瘤新生血管發(fā)生發(fā)展過程中的關(guān)鍵分子,可作為肺癌診斷和預(yù)后的生物標(biāo)志物,有望用于腫瘤早期靶向診斷。研究發(fā)現(xiàn)CD93分子在腫瘤組織中的表達(dá)量與臨床病理類型和患者治療預(yù)后密切相關(guān),早期識別腫瘤組織中CD93表達(dá)情況對患者靶向診斷和治療的選擇至關(guān)重要。CD93分子在腫瘤血管的內(nèi)皮細(xì)胞高表達(dá),在非增殖的內(nèi)皮細(xì)胞低表達(dá),更凸顯CD93分子在腫瘤診斷方面的潛在臨床應(yīng)用價值。然而目前尚未見有關(guān)以CD93分子為研究靶點(diǎn),進(jìn)行腫瘤早期靶向監(jiān)測及療效評價的相關(guān)研究報道。探討放射性核素標(biāo)記的CD93分子探針是否可用于肺癌靶向分子顯像對于研究CD93作為腫瘤分子靶點(diǎn)進(jìn)行非侵入性診斷、靶向治療和療效評估具有重要意義。本論文選擇了臨床發(fā)病率高,早期診斷難的肺癌作為研究對象,利用放射性核素標(biāo)記抗CD93抗體,通過兩部分初步研究了放射性核素CD93分子探針對肺癌靶向性監(jiān)測的可行性及意義。一是體外細(xì)胞水平上研究了三種非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系CD93表達(dá)狀況,同時制備新型放射性核素分子探針125I-anti-CD93 mAb并進(jìn)行鑒定,研究了其對肺癌細(xì)胞結(jié)合的特異性;二是體內(nèi)研究,構(gòu)建肺癌荷瘤小鼠模型,研究125I-anti-CD93 mAb對肺癌腫瘤體內(nèi)靶向顯像的特異性,并與125I-IgG和18F-FDG進(jìn)行對比分析,評價CD93核素標(biāo)記物的顯像特征及優(yōu)勢。本論文旨在為肺癌靶向診斷尋找新的靶向分子,為早期非侵入性診斷肺癌提供新策略。第一部分CD93放射性核素分子探針制備及鑒定研究方法1.125I-anti-CD93 mAb和125I-IgG制備Iodogen法碘化標(biāo)記、常規(guī)制備放射性核素分子探針125I-anti-CD93 mAb和對照125I-IgG。利用PD-10凝膠柱進(jìn)行洗脫純化,測量放射性計數(shù),計算兩標(biāo)記物的標(biāo)記率和放射性比活度;采用紙層析法測定放射化學(xué)純度,將125I-anti-CD93 mAb和125I-IgG蛋白峰分別與生理鹽水、血清混合均勻,利用紙層析法檢測24h、48h、72h標(biāo)記物的體外穩(wěn)定性。2.RT-PCR和Western Blot檢測細(xì)胞CD93表達(dá)狀況常規(guī)無菌培養(yǎng)腺癌A549細(xì)胞、大細(xì)胞癌H460細(xì)胞和鱗癌H520細(xì)胞三種非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系。利用RT-PCR檢測三種肺癌細(xì)胞系CD93基因表達(dá)狀況;Western Blot分析三種肺癌細(xì)胞系CD93蛋白表達(dá)狀況,分析三種肺癌細(xì)胞系之間CD93表達(dá)的差異。3.標(biāo)記物體外細(xì)胞結(jié)合實(shí)驗(yàn)125I-anti-CD93 mAb組:將生長狀態(tài)良好的三種肺癌細(xì)胞系(2×105/孔)接種于24孔板,按濃度梯度(3-100nM)加入標(biāo)記物,一定時間后,洗滌,測量細(xì)胞放射性計數(shù),對比分析各肺癌細(xì)胞系對125I-anti-CD93 mAb的親和解離常數(shù)(KD值)和受體結(jié)合最大量(Bmax)之間的差異。125I-IgG組:將呈對數(shù)生長的A549肺癌細(xì)胞(2×10s/孔)接種于24孔板上,按濃度梯度(3-100nM)加入標(biāo)記物125I-IgG,一定時間后,洗滌,測量A549細(xì)胞放射性計數(shù),分析A549肺癌細(xì)胞對125I-IgG的親和解離常數(shù)(KD值)和受體結(jié)合最大量(Bmax),并與125I-anti-CD93 mAb組A549對比研究。4.標(biāo)記物體外細(xì)胞結(jié)合阻斷實(shí)驗(yàn)將A549肺癌細(xì)胞(2×105/孔)接種于24孔板上,同時加入定量125I-anti-CD93 mAb及未標(biāo)記的anti-CD93 mAb(0、1.42、14.2、28.4nmol/L),一定時間后,洗滌,測量放射性計數(shù),分析anti-CD93 mAb對125I-anti-CD93 mAb與A549結(jié)合的阻斷情況。研究結(jié)果1.成功制備放射性核素探針125I-anti-CD93 mAb,標(biāo)記率為91.37%,放射性比活度為1096.44MBq/mg,放化純?yōu)?6.49%;同種型對照125I-IgG標(biāo)記率為90.24%,放射性比活度為1082.88MBq/mg,放化純?yōu)?4.82%。紙層析法測得125I-anti-CD93 mAb和125I-IgG均具有較好的穩(wěn)定性,至72h仍維持在90%以上。2.RT-PCR和Western Blot結(jié)果均表明,A549細(xì)胞、H460細(xì)胞高表達(dá)CD93分子,H520細(xì)胞低表達(dá)CD93分子,兩者之間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。3.標(biāo)記物體外細(xì)胞結(jié)合實(shí)驗(yàn)顯示,A549、H460和H520細(xì)胞對125I-anti-CD93 mAb的KD值分別為27.09nmol/L、28.84nmol/L、39.90nmol/L,即A549和H460細(xì)胞親和力明顯高于H520細(xì)胞;A549細(xì)胞和H460細(xì)胞的Bmax值是1679cpm/104細(xì)胞、1780cpm/104細(xì)胞,明顯高于H520細(xì)胞(756cpm/104細(xì)胞)。125I-anti-CD93 mAb與A549肺癌細(xì)胞結(jié)合率顯著高于對照125I-IgG組。4.標(biāo)記物體外細(xì)胞結(jié)合阻斷實(shí)驗(yàn)表明,未標(biāo)記的anti-CD93 mAb可特異性阻斷A549細(xì)胞與125I-anti-CD93 mAb的結(jié)合,加入量與阻斷率呈正比。第二部分CD93放射性核素分子探針對荷肺癌小鼠腫瘤靶向性研究研究方法1.構(gòu)建三種肺癌荷瘤小鼠模型常規(guī)無菌培養(yǎng)肺癌細(xì)胞系:A549細(xì)胞、H460細(xì)胞、H520細(xì)胞。選取4-6周雌性BALB/c裸鼠,分別在右前肢肩部皮下注射5 × 1 07/nml肺癌細(xì)胞懸液,0.2ml/只,建立三種肺癌荷瘤小鼠模型。全程無菌操作及飼養(yǎng),記錄腫瘤體積變化,待腫瘤直徑達(dá)0.8-1.0cm時進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。2.三種肺癌模型鼠125I-anti-CD93 mAb生物學(xué)分布實(shí)驗(yàn)三種肺癌荷瘤鼠提前48h飲水中加3%NaI溶液封閉甲狀腺,分別經(jīng)尾靜脈注射125I-anti-CD93 mAb,0.37 MBq/只,注射后分別于24h、48h、72h每組隨機(jī)選取5只小鼠處死,取主要器官、腫瘤及對側(cè)肌肉組織,稱重并測定其放射性計數(shù)(cpm)和注射標(biāo)記物(標(biāo)準(zhǔn)源)的放射性,計算%ID/g值。3.三種肺癌模型鼠125I-anti-CD93 mAb全身動態(tài)磷屏自顯影顯像三種肺癌荷瘤小鼠提前48h飲水中加3%NaI溶液封閉甲狀腺。荷瘤小鼠模型經(jīng)尾靜脈注射125I-anti-93 mAb,0.37MBq/只,分別在24h、48h、72h麻醉后行模型小鼠全身動態(tài)磷屏顯像,觀察并使用OptiQuantTM圖像分析軟件對比分析125I-anti-D93 mAb在三種肺癌模型鼠全身放射性分布及在腫瘤部位的濃聚狀況。4.A549肺癌荷瘤小鼠125I-anti-D93 mAb和125I-IgG生物學(xué)分布實(shí)驗(yàn)A549肺癌荷瘤小鼠如前所述方法提前48h封閉甲狀腺,并隨機(jī)分為2組。別經(jīng)尾靜注射125I-anti-D93mAb或125I-IgG,0.37MBq/只,注射后24h、48h、72h隨機(jī)選取5只小鼠脫椎處死,取主要器官、腫瘤及對側(cè)肌肉組織稱重并測定其放射性計數(shù)(cpm)和注射標(biāo)記物(標(biāo)準(zhǔn)源)的放射性,計算%ID/g值。5.A549肺癌荷瘤小鼠三種顯像劑全身動態(tài)磷屏顯像A549肺癌荷瘤小鼠提前48h封閉甲狀腺,并隨機(jī)分為3組。其中兩組模型鼠分別經(jīng)尾靜脈注射125I-anti-D93 mAb/125I-IgG,0.373MBq/只,于注射后24h、48h、72h進(jìn)行全身磷屏動態(tài)顯像。另一組模型鼠經(jīng)尾靜脈注射18F8FDG,G37MBq/,分別于30min、3h、6h進(jìn)行全身磷屏顯像。使用OptiQuantTM圖像分析軟件對比分析125I-anti-CD93 mAb、125I-IgG、18FDG全身分布及在腫瘤部位的放射性濃聚狀況。6.肺癌組織HE和CD93免疫組織化學(xué)染色隨機(jī)選取注射標(biāo)記物后72h完成磷屏顯像的肺癌模型鼠,取出腫瘤組織,4%多聚甲醛固定并制備成石蠟切片,進(jìn)行蘇木素-伊紅染色,并利用抗CD93抗體進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色,顯微鏡下觀察拍照,計算其CD93陽性表達(dá)率。研究結(jié)果1.肺癌荷瘤小鼠生物學(xué)分布結(jié)果表明,三組模型鼠125I-antin-CD93 mAb標(biāo)A物均主要經(jīng)肝腎代謝,腫瘤的放射性48h時最高。48h時,A549組和H460組放射性和T/NT比值均明顯高于H520組,且差異有統(tǒng)計學(xué)意義。2.三組肺癌模型鼠全身動態(tài)磷屏顯像研究表明,均在注射125I-anti-CD93 mAb后24h可見荷瘤鼠輪廓,48h時腫瘤顯像最為清晰,且A549組和H460組腫瘤組織放射性攝取明顯高于H520組;半定量分析結(jié)果表明48h時A549組和H460組放射性活度比(腫瘤區(qū)域/對側(cè)區(qū)域)顯著高于H520組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。3.A549肺癌荷瘤小鼠生物學(xué)分布結(jié)果提示,兩標(biāo)記物均經(jīng)肝腎代謝,125I-anti-CD93 mAb組腫瘤聚集明顯,125I-anti-CD93 mAb組腫瘤的放射性計數(shù)和T/NT比值(腫瘤/對側(cè)肌肉組織)均明顯高于125I-IgG組,且具有統(tǒng)計學(xué)意義。4.A549肺癌荷瘤小鼠注射標(biāo)記物后,48h腫瘤顯像最為清晰,且125I-anti-CD93 mAb組腫瘤部位放射性濃聚明顯高于125I-IgG組,提示125I-anti-CD93 mAb在肺癌腫瘤部位高攝取應(yīng)該是125I-anti-CD93 mAb與細(xì)胞表面CD93受體特異性結(jié)合,可排除抗體IgG Fc段非特異性結(jié)合的作用。18F-FDG對照組在注射后3h顯像最為理想,腫瘤放射性活度比為1.60±0.10,顯著低于125I-anti-CD93 mAb注射組(3.34±0.18),表明與非特異性顯像劑18F-FDG相比,125I-anti-CD93 mAb靶分子探針對A549腫瘤顯像更加清楚。5.腫瘤組織病理學(xué)切片顯示腫瘤細(xì)胞惡性增生,含有較豐富的新生血管,CD93免疫組化染色陽性率高,其中A549組和H460組腫瘤CD93陽性率高于H520組,與體外分析所測得的三種肺癌細(xì)胞細(xì)胞系CD93表達(dá)結(jié)果一致。全文小結(jié)1.非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中腺癌A549細(xì)胞和大細(xì)胞癌H460細(xì)胞高表達(dá)CD93分子,而鱗癌H520細(xì)胞低表達(dá)CD93分子。2.放射性核素探針125I-anti-CD93 mAb具有良好的生物學(xué)活性;肺癌細(xì)胞對125I-anti-CD93 mAb的親和力與CD93表達(dá)密切正相關(guān);Anti-CD93 mAb可特異性阻斷A549細(xì)胞與125I-anti-CD93 mAb的結(jié)合。3.A549肺癌模型小鼠生物學(xué)分布結(jié)果與全身動態(tài)顯像結(jié)果一致,125I-anti-CD93 mAb組腫瘤放射性計數(shù)和T/NT值均明顯高于125I-IgG組。4.A549肺癌模型小鼠三種顯像劑顯像結(jié)果對比研究提示,125I-anti-CD93 mAb組肺癌腫瘤部位的放射性活度比明顯高于125I-IgG和18F-FDG組。125I-anti-CD93 mAb有望用于肺癌靶向分子顯像。5.125I-anti-CD93 mAb可在CD93陽性表達(dá)的肺癌荷瘤小鼠腫瘤部位特異性濃聚,濃聚程度和腫瘤CD93表達(dá)量明顯正相關(guān)。研究結(jié)果為CD93陽性腫瘤的靶向監(jiān)測提供了新的思路。創(chuàng)新點(diǎn)1.研究發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌中腺癌和大細(xì)胞癌細(xì)胞高表達(dá)CD93分子,鱗癌細(xì)胞低表達(dá)CD93分子。2.研究發(fā)現(xiàn)制備的放射性核素探針125I-anti-CD93 mAb可與肺癌細(xì)胞特異性結(jié)合,可在荷瘤小鼠CD93陽性腫瘤特異性濃聚。3.研究發(fā)現(xiàn)與同種型IgG及非特異性顯像劑18F-FDG相比,制備的放射性核素探針125I-anti-CD93 mAb具有較好的肺癌靶向性,因此CD93作為肺癌的新型分子靶點(diǎn)具有潛在的臨床應(yīng)用前景。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R734.2;R730.44
【圖文】：

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9 岳玉美;向日葵、玉米對~（238）U富集水平研究[D];廣州大學(xué);2011年

10 李強(qiáng);基于LUDEP程序的放射性核素所致劑量計算[D];南華大學(xué);2007年

本文編號：2861111