隨著放射療法在腫瘤等疾病治療中使用率的日益提高,放療所引起的并發(fā)癥也越來越受到公眾的關(guān)注。其中,如何預(yù)防及治療輻射性皮膚損傷仍是一個(gè)亟待解決的重大問題,目前其治療尚缺乏有效治療手段。來自臨床及實(shí)驗(yàn)的研究報(bào)道均證實(shí),輻射造成的皮膚損傷及炎癥反應(yīng)和后續(xù)愈合過程相較于其他形式的皮膚損傷是延遲的,但是輻射損傷的具體機(jī)制尚未明確。建立合適的動(dòng)物模型對(duì)于闡明放射性皮膚損傷的發(fā)病機(jī)制及發(fā)展過程是必不可少的。NLRP3炎癥小體作為近年來發(fā)現(xiàn)的炎癥調(diào)控平臺(tái),其在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用,且炎癥小體的激活會(huì)引起細(xì)胞焦亡,促進(jìn)炎癥反應(yīng)發(fā)生的程度。有研究報(bào)道NLRP3炎癥小體參與各種炎癥性皮膚病的病理過程,但是關(guān)于NLRP3炎癥小體在皮膚傷口愈合中的作用,我們知之甚少。本研究在本課題組及合作醫(yī)院前期工作的基礎(chǔ)上,采用高能X射線單次大劑量照射大鼠右后肢建立放射性皮膚損傷模型,探究NLRP3炎癥小體在輻射后的活化以及變化趨勢,推測其在放射性皮膚損傷炎癥反應(yīng)中的作用以及對(duì)整個(gè)愈合過程造成的影響。本研究的主要內(nèi)容如下:⑴建立Wistar大鼠的放射性皮膚損傷模型采用電子線及高能X射線,照射劑量設(shè)置三個(gè)梯度:32 Gy、38 Gy、45 Gy,單次大劑量照射Wistar雄性大鼠右后肢直徑為3 cm的圓形區(qū)域,通過臨床癥狀及HE病理檢測大鼠的皮膚損傷,探索建立放射性皮膚損傷動(dòng)物模型的最適劑量和最適射線類型。⑵探究NLRP3炎癥小體及其下游因子在放射性皮膚損傷組織的表達(dá)及變化規(guī)律采用上述最適模型,通過qRT-PCR、Western blot及ELISA技術(shù)觀察照射后6 h、12 h、24 h、48 h、72 h、14 d、15 d以及18 d照射區(qū)域內(nèi)的皮膚組織及血清中NLRP3炎癥小體的表達(dá)及變化規(guī)律。⑶觀察NLRP3炎癥小體在受照射區(qū)域皮膚組織中的分布情況以及照射后細(xì)胞凋亡率通過免疫組織化學(xué)染色技術(shù)和免疫熒光雙標(biāo)記染色技術(shù),探究NLRP3炎癥小體在皮膚組織中的分布規(guī)律。采用Tunel法觀察并檢測照射后組織中的細(xì)胞凋亡率及其分布情況。本文的研究結(jié)果如下:⑴放療后兩組動(dòng)物均存活。電子線照射組大鼠只有45 Gy組出現(xiàn)輻射性的皮膚損傷情況。X射線各組均出現(xiàn)不同程度的放射性皮膚損傷情況,病理切片的HE染色可觀察到局部皮膚組織表皮結(jié)構(gòu)破壞、真皮淺層膠原腫脹、炎癥細(xì)胞浸潤以及皮膚附屬器減少,以X射線照射38 Gy和45 Gy組表現(xiàn)明顯。但45 Gy組皮膚創(chuàng)面過于嚴(yán)重,有感染的風(fēng)險(xiǎn),且臨床上達(dá)到這樣損傷程度的患者較少,因此后續(xù)選用X射線和38 Gy照射劑量。⑵使用38 Gy的X射線輻射動(dòng)物后,大鼠血清中NLRP3和IL-1β含量與時(shí)間成正相關(guān);結(jié)合大鼠放射性皮膚損傷的癥狀可以發(fā)現(xiàn),創(chuàng)面嚴(yán)重程度與IL-1β含量成正相關(guān)。⑶輻射后組織中細(xì)胞凋亡率升高,并在照射后的6 h和72 h達(dá)到峰值。⑷輻射后可即時(shí)檢測到皮膚組織中的NLRP3炎癥小體表達(dá)升高,證明其活性增強(qiáng);NLRP3炎癥小體蛋白在輻射后主要表達(dá)于表皮層以及真皮層的皮膚附屬器中,且caspase-1蛋白在真皮層中也有表達(dá);輻射后3 d內(nèi)炎癥小體主要表達(dá)于表皮層和真皮層皮脂腺、毛囊等皮膚附屬器中的巨噬細(xì)胞及上皮細(xì)胞,照射后14 d NLRP3炎癥小體主要表達(dá)于表皮層的細(xì)胞,此時(shí)真皮層的巨噬細(xì)胞中NLRP3呈陰性表達(dá)。⑸Caspase-1在輻射后3 d內(nèi)呈現(xiàn)持續(xù)性的高表達(dá),同時(shí)細(xì)胞凋亡率在3 d內(nèi)達(dá)到最大值,推測此時(shí)可能發(fā)生細(xì)胞焦亡。以38 Gy高能X射線單次大劑量照射大鼠右后肢皮膚可以建立一種較為安全穩(wěn)定有效的放射性皮膚損傷模型;輻射可以激活皮膚組織中的炎癥小體,并促進(jìn)炎癥因子的產(chǎn)生和釋放,從而引起炎癥反應(yīng);輻射不僅可以使皮膚組織中的細(xì)胞產(chǎn)生凋亡,還可能會(huì)誘導(dǎo)依賴caspase-1依賴的細(xì)胞焦亡;輻射損傷皮膚的后期,表皮層非巨噬細(xì)胞中高表達(dá)的NLRP3可能是由于IL-1β等因子的激活。綜上所述,NLRP3炎癥小體的異常激活可能是輻射性皮膚損傷及后續(xù)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的關(guān)鍵因素之一。
【學(xué)位單位】：太原理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R730.55
【部分圖文】：

太原理工大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文和發(fā)展，核技術(shù)在醫(yī)療、科研、工業(yè)、軍們接觸到輻射的機(jī)會(huì)也大大增加。核技術(shù)在下了隱患。核電站的泄漏、科研醫(yī)護(hù)人員會(huì)給人類的健康和生命安全造成不同程度的輻射性損傷機(jī)制以及防護(hù)治療的研究引的腫瘤患者會(huì)在治療過程中使用放療[5]。在會(huì)影響一些正常的細(xì)胞，導(dǎo)致不同組織的

圖 1-2 NLRP3 炎癥小體結(jié)構(gòu)示意圖[78]Fig.1-2 the structure of NLRP3 inflammasome[78] PRRs 中，NLR 家族是相對(duì)特殊的一種，它位于細(xì)胞內(nèi)，能夠識(shí)別多種多外源性危險(xiǎn)信號(hào)，并與接頭蛋白 ASC(Apoptosis-associated speck-like protg a CARD)以及半胱氨酸蛋白酶-1(Caspase-1)組裝形成一種稱之為“炎癥小合體。2002 年，Martinon 首次發(fā)現(xiàn)了炎癥反應(yīng)中這種至關(guān)重要的蛋白，并炎癥小體”[79]。當(dāng)受到危險(xiǎn)信號(hào)刺激時(shí)，炎癥小體被激活，并將 IL-1β以及式剪切為其成熟形式，釋放至胞外介導(dǎo)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)[80-81]。除此之外，Cas導(dǎo)致一種依賴于 Caspase-1 的死亡形式-細(xì)胞焦亡[82-84]。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許的炎癥小體，如 NLRP1、NLRP3、NLRC4、NLRP6、NLRP7、NLRP12M2、IFI16、RIG-1 等其他炎癥小體。 NOD 樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白 3(NOD-1ike receptor family, pyrincontaining protein 3, NLRP3)炎癥小體是研究最為廣泛和深入的炎癥小體之

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