前言:隨著醫(yī)學(xué)影像設(shè)備和技術(shù)的飛速發(fā)展,碘對比劑在數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography,DSA)經(jīng)皮心臟介入、動脈介入和計算機斷層(Computed Tomography,CT)對比增強掃描及血管成像的應(yīng)用越來越廣泛。但碘對比劑可引發(fā)急性腎損傷(contrast-induced acute kidney injury,CI-AKI),特別是原有腎功能不全患者、內(nèi)皮功能障礙和/或糖尿病和未充分預(yù)水化的患者。對比劑誘導(dǎo)的急性腎損傷發(fā)生在多達(dá)30%的患者接受碘對比劑,導(dǎo)致CI-AKI成為一種常見的醫(yī)源性事件~([1])。通常被認(rèn)為是醫(yī)院獲得性急性腎損傷最常見的第三個常見原因~([2]),僅次于腎灌注不足和腎毒性藥物~([3])。臨床定義對比劑腎病為在注射對比劑后24 h到5天內(nèi)血清肌酐水平升高(25%或絕對值升高0.5mg/dL)~([4-6])。幸運的是,大多數(shù)CI-AKI患者腎臟呈暫時的功能障礙,但CI-AKI也有嚴(yán)重的后果,如住院并發(fā)癥發(fā)生率增加、死亡率升高、以及轉(zhuǎn)化為慢性腎臟疾病或患腎功能長期腎功能喪失~([7,8])。經(jīng)動脈(intraarterial,IA)DSA和經(jīng)靜脈(intravenous,IV)CT血管造影程序都要求給予碘對比劑,然而,對比劑經(jīng)IA或IV注射后,在體內(nèi)血液循環(huán)的方式、毛細(xì)血管床的緩沖和靜脈容量性血管系統(tǒng)的稀釋,使對比劑到達(dá)腎臟的比例、腎動脈內(nèi)藥物濃度不盡相同。這就提出了一些問題,即CI-AKI是否存在IA和IV注射路徑依賴性?哪種注射路徑的CI-AKI更高?注射多少劑量可引起長期腎功能障礙?因為它會直接影響醫(yī)生制訂合理的診療方案以及CI-AKI的預(yù)防措施~([9])。所以解決上面的問題有著重要的臨床意義。值得注意的是,先前大多數(shù)臨床研究直接通過DSA和CT檢查后,用血清肌酐(serum creatinine,SCr)水平來評價IA和IV注射路徑的風(fēng)險~([9-12]),而這樣研究存有一定的缺陷的,因為注射劑量不能保持恒定、使用不同種類或分子結(jié)構(gòu)的對比劑、SCr值存在正常波動,這些都是混雜因素,導(dǎo)致實驗的結(jié)果存在偏差和爭議。并且SCr不能提供每側(cè)腎臟單獨的功能信息~([13])。本研究通過動物實驗,經(jīng)腎動脈、耳緣靜脈、股動脈三種不同路徑注射非離子型二聚體等滲對比劑碘克沙醇,探討不同注射路徑對腎臟的影響。為了研究CI-AKI的病程,在注射等滲對比劑碘克沙醇后72小時內(nèi),通過磁共振血氧水平依賴成像(Blood oxygenation level-dependent-magnetic resonance imaging,BOLD-MRI)和體素內(nèi)不相干運動成像(Intravoxel incoherent motion,IVIM)縱向監(jiān)測不同注射路徑注射相同對比劑劑量后家兔雙側(cè)腎臟功能圖像。BOLD-MRI獲得腎臟氧含量(relative spin-spin relaxation rate,R2*)圖,IVIM獲得表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient,ADC)、真實擴散系數(shù)(pure molecular diffusion,D)、灌注相關(guān)擴散系數(shù)(perfusion-related diffusion,D*)和灌注分?jǐn)?shù)(volume fraction,f)四組圖像,其動態(tài)變化情況與腎臟組織學(xué)改變和缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)免疫組化的表達(dá)進(jìn)行對照,以確定BOLD-MRI和IVIM各參數(shù)的觀察結(jié)果。將來為臨床提供無創(chuàng)、方便、快捷、準(zhǔn)確的檢查方法以及合理、安全的使用碘對比劑提供參考。材料與方法:一、對比劑選擇碘克沙醇注射液(GE醫(yī)療,上海,中國);英文名稱:Iodixanol;分子式:C35H44I6N6O15;分子量:1550.1819;濃度320mg iodine/mL;等滲透壓290mOsm/kgH2O;粘度20°C時為25.4mPa·s,37°C時為11.4mPa·s;pH值為6.8-7.6。二、碘克沙醇不同注射路徑對家兔腎損傷作用的觀察及功能磁共振成像評價研究實驗組:比較三種不同注射路徑對腎臟的影響。63只雄性新西蘭家兔隨機分為A:左腎動脈注射組、B:耳緣靜脈注射組、C:股動脈注射組,每組21只。戊巴比妥按30mg/kg耳緣注射麻醉動物。高壓注射器,按照1.0g iodine/kg劑量、1ml/s速率注射碘克沙醇。在對比劑注射前24小時、注射后1小時、24小時、48小時、72小時對每組家兔雙側(cè)腎臟行BOLD-MRI和IVIM掃描,觀察腎皮質(zhì)(cortex,CO)、外髓(outer medulla,OM)和內(nèi)髓(inner medulla,IM)的R2*值、ADC值、D值、D*值、f值的變化。對照組:63只雄性家兔按照上述注射路徑分為三組,AS:左腎動脈注射組、BS:耳緣靜脈注射組、CS:股動脈注射組,每組21只。注射相同容積的生理鹽水。在生理鹽水注射前24小時、注射后1小時、24小時、48小時、72小時對每組家兔雙側(cè)腎臟行BOLD-MRI和IVIM掃描,觀察CO、OM和IM的R2*值、ADC值、D值、D*值、f值的變化。三、碘克沙醇注射路徑、注射劑量與家兔腎損傷作用的觀察及功能磁共振成像評價研究實驗組:63只家兔股動脈注射,按照注射劑量分為D組:1.5g iodine/kg、E組:2.0g iodine/kg、F組:2.5g iodine/kg,每組21只,高壓注射器1ml/s速率注射碘克沙醇。根據(jù)實驗一的結(jié)果,股動脈注射雙腎損傷相同,本組只測量左腎。在注射對比劑前24小時、注射后1小時、24小時、48小時、72小時進(jìn)行左腎BOLD-MRI和IVIM掃描。觀察CO、OM和IM的R2*值、ADC值、D值、D*值、f值的變化并與A組左腎對比,比較相同腎損傷程度,腎動脈與股動脈不同注射路徑與碘對比劑劑量的關(guān)系。對照組:63只雄性家兔按照上述注射劑量分為DS、ES、FS三組,每組21只。股動脈注射不同容積的生理鹽水。在生理鹽水注射前24小時、注射后1小時、24小時、48小時、72小時對每組家兔左側(cè)腎臟行BOLD-MRI和IVIM掃描,觀察CO、OM和IM的R2*值、ADC值、D值、D*值、f值的變化。四、BOLD-MRI和IVIM圖像后處理ADVANCE 4.4后處理工作站(General ElectricMedical Systems)分析后處理BOLD-MRI和IVIM圖像,半月狀感興趣區(qū)(region of interest,ROI)對腎臟CO、OM和IM進(jìn)行大范圍選擇,避開腎竇、血管和脂肪組織,每個ROI不小于10mm~2。五、組織學(xué)分析每組家兔在每次磁共振掃描后,過量戊巴比妥(100mg/kg)耳緣靜脈注射處死3只,取腎,去除包膜,沿縱軸對半切開。4%多聚甲醛固定,常規(guī)脫水,石蠟包埋。以5μm厚連續(xù)切片,制成常規(guī)光學(xué)顯微鏡切片,蘇木素-伊紅(haematoxylin and eosin,HE)染色。六、免疫組織化學(xué)使用鏈霉抗生物素蛋白-過氧化物酶技術(shù),在5μm石蠟包埋的組織切片上進(jìn)行HIF-1α的免疫染色。簡而言之,石蠟切片脫蠟、水化、抗原修復(fù)和阻斷內(nèi)源性過氧化物酶的活性,將切片與1:500稀釋的第一抗體鼠多克隆抗HIF-1α(Novus,Littleton,USA)在4℃過夜,隨后與非生物素標(biāo)記(EliVisionTMsuper,China)試劑A、B各孵育15分鐘,使辣根過氧化酶聚合物與一抗結(jié)合,二氨基聯(lián)苯胺顯色,蘇木精復(fù)染。七、統(tǒng)計學(xué)分析組間比較,采用單因素方差分析和Tukey事后檢驗。組內(nèi)比較,采用重復(fù)測量的方差分析和Bonferroni事后檢驗。組織學(xué)評分和HIF-1α表達(dá)評分,用Kruskal–Wallis檢驗和配對比較。Spearman相關(guān)分析是用來評估腎組織損傷、HIF-1α表達(dá)評分與MRI參數(shù)之間的關(guān)系。SPSS v.24.0(Chicago,IL)軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。p0.05具有統(tǒng)計學(xué)差異。結(jié)果:碘克沙醇不同注射路徑對家兔腎損傷作用結(jié)果:生理鹽水三種不同路徑注射前后雙側(cè)腎臟CO、OM和IM的R2*值、ADC值、D值、D*值、f值無統(tǒng)計學(xué)差異。三種不同路徑對比劑注射后,雙側(cè)腎臟CO、OM和IM的R2*值明顯升高,24小時后逐漸下降向基線恢復(fù);ADC值、D值和f值明顯降低,24小時后逐漸升高向基線恢復(fù);D*值明顯降低,1小時后逐漸升高向基線恢復(fù),72小時內(nèi)各參數(shù)都恢復(fù)基線水平。R2*值與HIF-1α表達(dá)呈正相關(guān);ADC值、D值和f值與腎組織損傷評分呈負(fù)相關(guān)。A組左腎于24小時變化最明顯,腎損傷最重,病理可見腎小球萎縮,腎小管上皮細(xì)胞腫脹、空泡形成,腎小管擴張,管腔內(nèi)碎屑堆積,細(xì)胞核HIF-1α表達(dá)明顯。碘克沙醇股動脈不同劑量注射對家兔腎損傷作用結(jié)果:不同容積生理鹽水股動脈注射前后左側(cè)腎臟CO、OM和IM的R2*值、ADC值、D值、D*值、f值無統(tǒng)計學(xué)差異。不同劑量對比劑股動脈注射后,D組和E組左側(cè)腎臟CO、OM和IM各參數(shù)變化與A組左腎無統(tǒng)計學(xué)差異,F組左側(cè)腎臟各參數(shù)于72小時未恢復(fù)基線水平。結(jié)論:相同劑量和注射速率的情況下,碘克沙醇對比劑腎動脈注射造成同側(cè)腎損傷較重,耳緣靜脈、股動脈注射造成雙側(cè)腎損傷相同并相對較輕。隨著股動脈注射劑量的增加,腎損傷程度明顯增加。1.5-2.0 g iodine/kg股動脈注射與1.0 g iodine/kg腎動脈注射造成的腎損傷相似,72小時腎功能可恢復(fù)。2.5 g iodine/kg大劑量對比劑股動脈注射后,腎功能持續(xù)性降低,72小時無法恢復(fù)。R2*值與HIF-1α表達(dá)、ADC值、D值和f值與腎組織損傷有線性關(guān)系,說明BOLD-MRI和IVIM序列聯(lián)合同時判斷雙側(cè)腎組織氧含量和組織學(xué)變化具有重要價值。
【學(xué)位單位】：中國醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R692;R445.2
【部分圖文】：

圖 1 以 A 組實驗為例，實驗流程圖.2.2 MRI 掃描參數(shù)3.0T Twin Speed 全身磁共振掃描儀 (型號 signa，General Electric MedicalSystilwaukee, WI, USA)。動物線圈，仰臥位，頭先進(jìn)，將雙側(cè)腎臟置于線圈中心水平描雙側(cè)腎臟正中冠狀面圖像，BOLD 采用平面回波序列：重復(fù)時間（repetitiontiR），101.5 毫秒; 回波時間（echo time，TE），6.3-32 毫秒; 翻轉(zhuǎn)角度（flip angA），30°; 帶寬（bandwidth，BW），31.25 kHz; 矩陣，160x160; 視野，18 厘米米; 層厚度，4 毫米; 層數(shù)，5; 掃描時間，2 分 30 秒。 IVIM 序列：單次自旋擴散加權(quán)回波成像，b =0,10,20,50,100,200,400,600,800,1200s / mm2，TR，405;TE，96.3 毫秒; 矩陣，160x160; 視野，18 厘米x18 厘米; 層厚度，4 毫米; 層數(shù); 掃描時間，6 分 41 秒。.2.3 圖像后處理

實驗流程如圖 1。圖 1 以 A 組實驗為例，實驗流程圖2.2.2 MRI 掃描參數(shù)3.0T Twin Speed 全身磁共振掃描儀 (型號 signa，General Electric MedicalSystems,Milwaukee, WI, USA)。動物線圈，仰臥位，頭先進(jìn)，將雙側(cè)腎臟置于線圈中心水平，掃描雙側(cè)腎臟正中冠狀面圖像，BOLD 采用平面回波序列：重復(fù)時間（repetitiontime，TR），101.5 毫秒; 回波時間（echo time，TE），6.3-32 毫秒; 翻轉(zhuǎn)角度（flip angle，F(xiàn)A）

14圖 3. 雙側(cè)腎臟 CO、OM 和 IM 的 R2*值、ADC 值、D 值、D*值和 f 值變化率三種不同路徑對比劑注射后，雙側(cè)腎臟 CO、OM 和 IM 的 R2*值明顯升高，24 小時后逐漸下降向基線恢復(fù)；ADC 值、D 值和 f 值明顯降低，24 小時后逐漸升高向基線恢復(fù)； D*值明顯降低，1 小時后逐漸升高向基線恢復(fù)，72 小時內(nèi)各參數(shù)都恢復(fù)基線水平。3.6 組織學(xué)分析
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本文編號：2849719