發(fā)布時間：2020-10-16 21:23

　　 背景:膽汁酸是腸道微生物的重要代謝產(chǎn)物之一,研究發(fā)現(xiàn)膽汁酸作為內(nèi)源性信號分子與體內(nèi)膽汁酸受體結合發(fā)揮對脂質(zhì)代謝,電解質(zhì)轉運,血糖調(diào)節(jié),免疫調(diào)節(jié)等作用。而慢性腎臟病往往存在嚴重的蛋白質(zhì)、脂肪、糖類、維生素、水、電解質(zhì)及酸堿代謝紊亂。是否膽汁酸代謝參與慢性腎臟病上訴代謝紊亂的發(fā)生目前并不清楚,基于此,我們對終末期腎病患者進行膽汁酸譜定量分析。方法:采用超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜(Ultra performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry,UPLC-MS/MS)法對77名終末期腎病(End-stage renal disease,ESRD)患者及30名健康對照(Healthy controls,HCs)進行血清膽汁酸的靶向定量檢測,結合單變量統(tǒng)計分析與多變量統(tǒng)計學分析方法對終末期腎疾病與健康志愿者進行膽汁酸譜的差異分析。采用受試者工作特征(Receiver operating characteristic curve,ROC)曲線評價差異代謝物生物標志物的診斷效能。采用One-Way ANOVA及事后多重檢驗對30名ESRD存活組、17名ESRD死亡組以及健康對照組進行膽汁酸譜差異的亞組分析。結果:1、采用UPLC-MS/MS對血清中31種膽汁酸成分進行靶向定量檢測,共檢出26種血清膽汁酸成分;2、采用單變量統(tǒng)計分析Mann-Whitney U檢驗對終末期腎病患者與健康對照組血清膽汁酸譜進行差異分析,發(fā)現(xiàn)兩組的膽汁酸譜具有明顯差異。ESRD組非結合膽汁酸:膽酸(CA)、鵝去氧膽酸(CDCA)、去氧膽酸(DCA)、豬去氧膽酸(HDCA)、熊去氧膽酸(UDCA)、α+ω鼠膽酸(α+ωMCA)、γ鼠膽酸(γMCA)、7酮石膽酸(7KLCA)、12酮石膽酸(12KLCA)、6,7-二酮石膽酸(6,7-diketo LCA)的比例明顯降低(p0.05),而結合膽汁酸:甘氨膽酸(GCA)、甘氨鵝去氧膽酸(GCDCA)、�；悄懰�(TCA)、�；蛆Z去氧膽酸(TCDCA)、�；秦i膽酸(THCA)、�；铅潦竽懰�(TαMCA)、�；切苋パ跄懰�(TUDCA)的比例明顯升高,差異有統(tǒng)計學意義(p0.05);3、OPLS-DA模型及ROC曲線篩選出GCDCA、TCDCA、GCA、CDCA、DCA、CA六種膽汁酸為區(qū)分ESRD及HC的典型差異代謝物;4、亞組分析提示TCA、TCDCA、THCA、TαMCA在對照組、ESRD存活組及ESRD死亡組呈依次升高趨勢,差異有統(tǒng)計學意義(p0.1)。結論:終末期腎臟病血清膽汁酸譜較正常人有顯著變化,可能與終末期腎臟病病人腸道微生物改變相關,終末期腎臟病膽汁酸代謝紊亂與脂代謝異常及不良預后有關。
【學位單位】：重慶醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位年份】：2019
【中圖分類】：R692.5;O657.63
【部分圖文】：

圖 1. 血清膽汁酸的代謝組學分析.Figure 1. Metabonomic analysis of serum samples. PCA 3D score plots (B） OPLS-DA 3D score plots showing a clear disESRD (blue sphere) and HC subjects (red sphere) in the data set. (C) Permating the OPLS-DA model's robustness R2=0.117 andQ2=-0.195.膽汁酸的 ROC 曲線分析 曲線分析廣泛用于評價生物標志物的診斷效能，通過 AUC、敏約登指數(shù)（youden index, YI）等指標綜合評估診斷效能。其中 AUC 大于 0.7 時，說明該生物標志物具有一定的診斷價值， 1，表示其診斷效果也就越好。PLS-DA 模型篩選出的六個典型差異膽汁酸及總膽汁酸分別做作 為 生 物 標 志 物 的 的 診 斷 效 能 ， 結 果 如 圖 2 所 示 ，

圖 2.生物標志物的 ROC 曲線分析Figure 2. ROC curves for microbial biomarkers表 6. 生物標志物的 VIP 值及 ROC 曲線分析Table 6 Potential biomarkers discovered by VIP value and ROC analysismarkers VIP P-value AUCSensitivity(%)Specificity(%)YouindeDCA 2.48 <0.001 0.751 62.3 76.7 0.31CA 2.20 <0.001 0.815 75.3 73.3 0.48A 2.06 <0.001 0.721 81.8 70.0 0.41DCA 1.41 <0.001 0.802 72.7 80.0 0.52A 1.38 <0.001 0.774 83.3 64.9 0.39 1.10 0.003 0.683 64.9 66.7 0.31A - - 0.701 59.7 73.3 0.33+CDCA+DCA+TCDCADCA+GCA- - 0.890 94.8 73.3 0.68riable important in projection (VIP) was obtained from OPLS-DA with a threshold of 1.0; p-vs alculated from Mann-Whitney U test; Area under curve (AUC) was obtained from ROC curv

重慶醫(yī)科大學碩士研究生學位論文2.5 膽汁酸亞組分析為進一步分析膽汁酸在終末期腎臟病患者不同預后情況下的差異，回顧分析2013年采集標本的47名患者生存情況，發(fā)現(xiàn)其中17名患者三年內(nèi)死亡，將這17名死亡病例及30名存活病歷與正常對照作亞組分析（圖3），發(fā)現(xiàn)TCA、TCDCA、THCA、TαMCA、TaurineBAs、TBA相對比例在對照組、存活組、死亡組呈依次遞增趨勢，且差異有統(tǒng)計學意義（P<0.1），表明上述膽汁酸成分升高與不良預后有關。
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本文編號：2843792