磁共振(MR)成像是常用的分子影像學診斷技術之一,具有非侵入性,對人體無害,無電離輻射,較高的分辨率及空間斷層成像能力。臨床常用的MR成像造影劑多為小分子造影劑,具有較短的血液循環(huán)時間,會很快被機體代謝清除,且對腎功能不全者有明顯的腎臟毒性。近年來,隨著納米技術的發(fā)展,科研工作者將造影元素與不同的納米載體平臺相結合,構建了多種納米成像造影劑,以改善臨床造影劑的性能。然而目前廣泛發(fā)展的納米成像造影劑仍然存在著一些問題和挑戰(zhàn),比如較低的弛豫率,在腫瘤部位的富集量較低。依然需要尋求一種更為安全高效的納米載體,以解決以上問題。在諸多納米載體中,納米凝膠(NGs)具有良好的穩(wěn)定性、高負載能力、生物相容性、尺寸可控及易于被腫瘤細胞吞噬等優(yōu)點,已廣泛應用于藥物輸送和組織工程等領域。利用NGs的高負載能力及易于被腫瘤細胞吞噬的特性,以其作為MR成像造影劑的載體,構建新型的納米成像造影劑,有望提高弛豫性能并增強腫瘤細胞的吞噬量,達到更好的造影效果。本論文選擇生物相容性良好的海藻酸鈉納米凝膠(AG NGs)和聚N-乙烯基己內酰胺納米凝膠(PVCL NGs)作為載體平臺結合不同的MR成像造影元素,制備一系列功能性雜化NGs,研究其腫瘤MR成像診斷性能。本論文的主要內容如下:(1)氧化鐵雜化海藻酸鈉納米凝膠的合成及其MR成像性能研究。首先通過水熱法合成聚乙烯亞胺穩(wěn)定的四氧化三鐵納米顆粒(PEI-Fe_3O_4 NPs),之后以海藻酸鈉為主體材料、PEI-Fe_3O_4 NPs為交聯(lián)劑,采用乳化交聯(lián)法合成得到氧化鐵雜化海藻酸鈉納米凝膠(AG/PEI-Fe_3O_4 NGs)。通過一系列測試技術對其理化性質進行表征。AG/PEI-Fe_3O_4 NGs粒徑分布均勻,具有良好的膠體穩(wěn)定性、細胞相容性及血液相容性。T_2弛豫性能測試結果顯示AG/PEI-Fe_3O_4 NGs的T_2弛豫率(r_2)為170.87 mM~(-1)s~(-1),高于交聯(lián)前PEI-Fe_3O_4 NPs的r_2值(137.1 mM~(-1)s~(-1))。普魯士藍染色及電感耦合等離子體發(fā)射光譜儀(ICP-OES)定量分析結果表明,相較于對照材料羧基化后Fe_3O_4-PEI.SAH NPs,AG/PEI-Fe_3O_4 NGs更易被腫瘤細胞吞噬,從而可以提高其在腫瘤部位的富集量。體內試驗表明AG/PEI-Fe_3O_4 NGs在裸鼠肝臟及腫瘤部位具有良好的T_2 MR成像效果,且能從裸鼠體內正常的代謝清除。(2)氧化錳雜化海藻酸鈉納米凝膠的合成及其MR成像性能研究。將海藻酸鈉的表面羧酸基進行活化,之后以聚乙烯亞胺穩(wěn)定的四氧化三錳納米顆粒(PEI-Mn_3O_4 NPs)作為交聯(lián)劑,通過乳化交聯(lián)的方式合成得到氧化錳雜化海藻酸鈉納米凝膠(AG/PEI-Mn_3O_4 NGs)。通過不同的測試手段,對其形貌、尺寸、組成、結構、膠體穩(wěn)定性及細胞相容性進行了表征與評價。AG/PEI-Mn_3O_4 NGs形貌為球形或類球形,尺寸分布均勻,平均尺寸大小約為141.6 nm,具有良好的膠體穩(wěn)定性及細胞相容性。T_1弛豫性能研究表明,AG/PEI-Mn_3O_4 NGs具有較高的T_1弛豫率(r_1)(26.12 mM~(-1)s~(-1)),約是PEI-Mn_3O_4 NPs的19.5倍。在體外腫瘤細胞及裸鼠腫瘤模型中均呈現(xiàn)出增強的MR成像性能。藥代動力學、體內組織分布及伊紅蘇木精(HE)染色研究表明,AG/PEI-Mn_3O_4 NGs具有較長的血液循環(huán)時間,能夠從動物體內正常代謝清除,同時對動物機體無明顯生物毒性。(3)負載金釓雙造影元素的雜化海藻酸鈉納米凝膠的合成及其MR/CT(計算機斷層掃描)雙模態(tài)成像性能研究。由于單一的成像模式很難獲得完整準確的診斷信息,在前兩章工作的基礎上,我們采用乳化交聯(lián)法,以AG為基體材料,金釓復合納米顆粒(PEI-Au-Gd NPs)為交聯(lián)劑,得到雜化AG/PEI-Au-Gd NGs,用于MR/CT雙模態(tài)成像研究。制備的AG/PEI-Au-Gd NGs平均尺寸約為83.3 nm,具有良好的膠體穩(wěn)定性,易于被腫瘤細胞吞噬,同時具有良好的生物安全性。T_1 MR弛豫性能和X射線衰減分析結果表明,AG/PEI-Au-Gd NGs具有較高的r_1值及良好的X射線衰減性能。體內腫瘤成像試驗表明,與PEI.Ac-Au-Gd NPs和臨床用造影劑(Magnevist○R或Omnipaque)相比,AG/PEI-Au-Gd NGs具有更好的腫瘤MR/CT雙模態(tài)成像效果。體內組織分布及器官相容性研究表明,AG/PEI-Au-Gd NGs可以從小鼠體內代謝清除,對小鼠的主要器官無明顯損傷,具有良好的生物安全性,有望成為一種良好的MR/CT雙模態(tài)成像造影劑。(4)表面螯合釓離子的雜化聚N-乙烯基己內酰胺納米凝膠的合成及其MR成像性能研究。在上述研究工作中,均采用乳化交聯(lián)的方法合成NGs,在合成過程中使用了有機溶劑,且操作方法不夠簡潔。第五章以生物相容性良好的聚N-乙烯基己內酰胺(PVCL)為基體材料在水溶液中通過沉淀聚合法合成PVCL NGs,之后在其表面偶聯(lián)Gd螯合物,通過調控PVCL NGs與Gd螯合物的比例,得到一系列不同Gd含量的雜化PVCL-Gd NGs,用于腫瘤模型的T_1 MR成像性能研究。PVCL-Gd NGs的尺寸分布均勻,平均尺寸約為180 nm,均具有良好的分散性和穩(wěn)定性。T_1 MR弛豫性能研究表明,PVCL-Gd NGs的r_1值在6.38-7.10 mM~(-1)s~(-1)之間,均高于同樣測量條件下的臨床用Mag-nevist○R。結合細胞相容性及T_1弛豫性能結果,我們選定較低Gd百分比的PVCL-Gd NGs-0.1%用于腫瘤MR成像性能研究。體內裸鼠腫瘤模型MR成像研究結果表明,與Magnevist○R相比,PVCL-Gd NGs-0.1%可以明顯增強腫瘤組織的MR成像信號。體內組織分布及HE染色研究表明,PVCL-Gd NGs-0.1%能夠從動物體內正常的代謝清除,同時對動物機體無明顯生物毒性,具有良好的生物安全性�？傊�,本論文利用NGs的高負載能力及易于被腫瘤細胞吞噬等特性,以AG NGs和PVCL NGs作為載體平臺,結合不同的MR成像造影元素,制備一系列功能性雜化NGs,研究其腫瘤MR成像診斷性能,為開發(fā)新型的MR成像造影劑提供新的思路和方向。
【學位單位】：東華大學
【學位級別】：博士
【學位年份】：2018
【中圖分類】：O648.17;R445.2
【文章目錄】：
摘要
abstract
第1章 緒論
    1.1 引言
    1.2 磁共振成像技術
        1.2.1 磁共振成像的原理
        1.2.2 磁共振成像造影劑
1陽性造影劑'>            1.2.2.1 T₁陽性造影劑
2陰性造影劑'>            1.2.2.2 T₂陰性造影劑
    1.3 納米凝膠
        1.3.1 納米凝膠的合成方法
            1.3.1.1 物理交聯(lián)型納米凝膠
            1.3.1.2 化學交聯(lián)型納米凝膠
        1.3.2 納米凝膠在生物醫(yī)學領域的應用
            1.3.2.1 納米凝膠在藥物輸送領域的應用
            1.3.2.2 納米凝膠在基因傳遞領域的應用
            1.3.2.3 納米凝膠在組織工程領域的應用
            1.3.2.4 納米凝膠在分子影像學領域的應用
        1.3.3 合成納米凝膠的常用聚合物
            1.3.3.1 海藻酸鈉
            1.3.3.2 聚N-乙烯基己內酰胺
    1.4 本論文的研究內容及創(chuàng)新點
        1.4.1 本論文的研究內容
        1.4.2 本論文的創(chuàng)新點
    參考文獻
第2章 氧化鐵雜化海藻酸鈉納米凝膠的制備及其MR成像性能研究
    2.1 引言
    2.2 實驗部分
        2.2.1 實驗試劑、材料與儀器
        2.2.2 材料的合成
3O₄NPs的制備'>            2.2.2.1 PEI-Fe₃O₄NPs的制備
3O₄NGs的制備'>            2.2.2.2 AG/PEI-Fe₃O₄NGs的制備
3O₄-PEI.SAHNPs的制備'>            2.2.2.3 Fe₃O₄-PEI.SAHNPs的制備
        2.2.3 材料的表征
            2.2.3.1 材料表面電勢與水動力學直徑測試
            2.2.3.2 材料形貌學表征
            2.2.3.3 熱重分析測試
            2.2.3.4 傅里葉變換紅外光譜測試
2弛豫性能表征'>            2.2.3.5 T₂弛豫性能表征
            2.2.3.6 材料的細胞相容性評價
            2.2.3.7 材料的血液相容性評價
            2.2.3.8 材料的細胞吞噬性能表征
            2.2.3.9 材料的細胞MR成像性能表征
            2.2.3.10 材料的肝臟MR成像性能表征
            2.2.3.11 材料的裸鼠腫瘤MR成像性能表征
            2.2.3.12 材料的體內組織分布研究
            2.2.3.13 統(tǒng)計學分析
    2.3 結果與討論
3O₄NGs的合成與表征'>        2.3.1 AG/PEI-Fe₃O₄NGs的合成與表征
2弛豫性能'>        2.3.2 T₂弛豫性能
        2.3.3 細胞相容性及血液相容性評價
        2.3.4 細胞吞噬性能評價
        2.3.5 體外細胞MR成像性能研究
        2.3.6 體內肝臟MR成像性能研究
        2.3.7 體內腫瘤MR成像性能研究
        2.3.8 體內組織分布評估
    2.4 本章小結
    參考文獻
第3章 氧化錳雜化海藻酸鈉納米凝膠的制備及其MR成像性能研究
    3.1 引言
    3.2 實驗部分
        3.2.1 實驗試劑、材料與儀器
        3.2.2 材料的合成
3O₄NPs的制備'>            3.2.2.1 PEI-Mn₃O₄NPs的制備
3O₄NGs的制備'>            3.2.2.2 AG/PEI-Mn₃O₄NGs的制備
3O₄NPs的制備'>            3.2.2.3 PEI.Ac-Mn₃O₄NPs的制備
        3.2.3 材料表征
            3.2.3.1 材料表面電勢與水動力學直徑測試
            3.2.3.2 材料形貌學及組成成分表征
            3.2.3.3 熱重分析測試
            3.2.3.4 傅里葉變換紅外光譜測試
1弛豫性能表征'>            3.2.3.5 T₁弛豫性能表征
        3.2.4 材料的細胞相容性評價
        3.2.5 細胞MR成像性能表征
        3.2.6 腫瘤鼠MR成像性能表征
        3.2.7 藥代動力學分析
        3.2.8 體內組織分布及生物安全性研究
        3.2.9 統(tǒng)計學分析
    3.3 結果與討論
3O₄NGs的合成與表征'>        3.3.1 AG/PEI-Mn₃O₄NGs的合成與表征
1弛豫性能'>        3.3.2 T₁弛豫性能
        3.3.3 細胞相容性評價
        3.3.4 體外細胞MR成像性能研究
        3.3.5 體內腫瘤MR成像性能研究
        3.3.6 藥代動力學研究
        3.3.7 體內組織分布及生物安全性評價
    3.4 本章小結
    參考文獻
第4章 負載雙造影元素的雜化海藻酸鈉納米凝膠的制備及其MR/CT雙模態(tài)成像性能研究
    4.1 引言
    4.2 實驗部分
        4.2.1 實驗試劑、材料與儀器
        4.2.2 材料的合成
            4.2.2.1 PEI-Au-GdNPs的制備
            4.2.2.2 AG/PEI-Au-GdNGs的制備
        4.2.3 材料的表征
            4.2.3.1 紫外可見（UV-Vis）吸收光譜測試
            4.2.3.2 材料表面電勢與水動力學直徑測試
            4.2.3.3 材料形貌學及X射線能譜表征
            4.2.3.4 熱重分析測試
            4.2.3.5 傅里葉變換紅外光譜測試
            4.2.3.6 X射線衍射測試
            4.2.3.7 Gd穩(wěn)定性測試
1弛豫性能表征'>        4.2.4 T₁弛豫性能表征
        4.2.5 X射線衰減系數(shù)分析
        4.2.6 材料的細胞相容性評價
        4.2.7 材料的細胞吞噬性能表征
        4.2.8 材料的細胞MR/CT成像性能表征
        4.2.9 材料的裸鼠腫瘤MR/CT雙模態(tài)成像性能表征
        4.2.10 材料的體內組織分布和器官相容性研究
        4.2.11 統(tǒng)計學分析
    4.3 結果與討論
        4.3.1 AG/PEI-Au-GdNGs的合成與表征
1弛豫性能測試'>        4.3.2 T₁弛豫性能測試
        4.3.3 X射線衰減系數(shù)分析
        4.3.4 細胞相容性評價
        4.3.5 AG/PEI-Au-GdNGs的細胞吞噬性能評價
        4.3.6 體外細胞MR/CT雙模態(tài)成像性能研究
        4.3.7 體內腫瘤MR/CT雙模態(tài)成像性能研究
            4.3.7.1 體內腫瘤MR成像性能研究
            4.3.7.2 體內腫瘤CT成像性能研究
        4.3.8 體內組織分布及器官相容性評估
    4.4 本章小結
    參考文獻
第5章 表面螯合釓離子的雜化聚N-乙烯基己內酰胺納米凝膠的制備及其MR成像性能研究
    5.1 引言
    5.2 實驗部分
        5.2.1 實驗試劑、材料與儀器
        5.2.2 材料的合成
            5.2.2.1 PVCLNGs的制備
            5.2.2.2 PVCL-GdNGsNGs的制備
        5.2.3 材料表征
            5.2.3.1 不同PVCL-GdNGs中Gd元素含量測定
            5.2.3.2 材料表面電勢與水動力學直徑測試
            5.2.3.3 材料穩(wěn)定性測試
            5.2.3.4 材料形貌學及組成成分表征
            5.2.3.5 Gd穩(wěn)定性測試
1弛豫性能表征'>        5.2.4 T₁弛豫性能表征
        5.2.5 材料的細胞相容性評價
        5.2.6 細胞MR成像性能表征
        5.2.7 腫瘤鼠MR成像性能表征
        5.2.8 體內組織分布及生物安全性研究
        5.2.9 統(tǒng)計學分析
    5.3 結果與討論
        5.3.1 PVCL-GdNGs的合成與表征
1弛豫性能'>        5.3.2 T₁弛豫性能
        5.3.3 細胞相容性評價
        5.3.4 體外細胞MR成像性能研究
        5.3.5 體內腫瘤MR成像性能研究
        5.3.6 體內組織分布及生物安全性評價
    5.4 本章小結
    參考文獻
第6章 結論與展望
    6.1 本論文的主要結論
    6.2 展望
攻讀學位期間的研究成果與獲獎情況
致謝

【相似文獻】

相關期刊論文 前10條

1 王文清;;不可譯性與語言的雜化[J];文教資料;2011年31期

2 穆亞沙爾·穆罕默德;;不可譯性與語言的雜化[J];才智;2011年22期

3 駱定法,劉雪,王鳳貴;等性雜化與不等性雜化[J];聊城師院學報(自然科學版);2001年04期

4 劉興旺;雜化方式與分子性質的關系[J];內蒙古師大學報(自然科學漢文版);2000年02期

5 J.E·戈登;楊蓉容;;共振[J];韶關師專學報;1987年02期

6 龔尚慶;曲立湖;余壽綿;;四維雜化弦[J];高能物理與核物理;1989年07期

7 楊宏軍;許進寶;張廣照;;環(huán)狀單體與乙烯基單體的雜化共聚[J];中國科學:化學;2013年08期

8 馬小天;;不可譯性與語言的雜化[J];劍南文學(經典教苑);2012年10期

9 周莉;肖增鈞;劉波;羅仲寬;劉劍洪;;雜化非異氰酸酯聚氨酯的合成方法、性能及應用前景[J];涂料工業(yè);2009年06期

10 王猛,錢錦文,鄭寶慶,楊騖遠,蔣唯峰,方佐,葉瑛;坡縷石/聚丙烯酰胺無機-有機雜化絮凝劑的合成、表征與應用[J];高等學�；瘜W學報;2004年08期

相關博士學位論文 前10條

1 孫文杰;功能性雜化納米凝膠的設計及其腫瘤磁共振診斷[D];東華大學;2018年

2 姜楠;細胞表面納米生物雜化界面的構建及功能化研究[D];武漢理工大學;2015年

3 汪冬冬;金屬有機框架雜化納米材料在納米醫(yī)學中的應用研究[D];中國科學技術大學;2018年

4 呂佳林;Yb基化合物中雜化現(xiàn)象的紅外光譜學研究[D];中國科學院大學(中國科學院物理研究所);2017年

5 沈亞利;有機雜化銀鹵化物的合成、結構及性能研究[D];蘇州大學;2018年

6 高宇;有機材料中雜化激發(fā)態(tài)的設計、調控與發(fā)光性能的理論研究[D];吉林大學;2018年

7 金淦;水溶液加工制備的聚合物/納米晶雜化太陽能電池[D];吉林大學;2018年

8 楊騖遠;氫氧化鋁—聚丙烯酰胺雜化材料的制備和稀溶液行為及其絮凝性能研究[D];浙江大學;2005年

9 李光華;釩系雜化晶體化合物的水熱合成與結構表征[D];吉林大學;2005年

10 崔元靖;無機—有機雜化二階非線性光學材料的設計、合成與性能研究[D];浙江大學;2005年

相關碩士學位論文 前10條

1 竇洋;MXene基鎂鋰雜化電池電極材料[D];燕山大學;2018年

2 韓夢單;有機—無機雜化的含釕多金屬氧簇的合成、結構及性質[D];河南大學;2018年

3 劉淑真;有機雜化鍺和錫硒代酸鹽的制備、結構與性質[D];蘇州大學;2018年

4 劉珊珊;非金屬礦物土雜化炭膜的制備及氣體分離性能的研究[D];沈陽工業(yè)大學;2018年

5 李森;Zn雜化A型分子篩的合成及其在抗菌材料中的應用[D];山東理工大學;2018年

6 李銘洋;取向碳納米管/無機氧化物雜化纖維的制備與性能研究[D];國防科學技術大學;2016年

7 曾一成;水性有機硅/SiO_2/聚丙烯酸酯雜化樹脂的制備與性能研究[D];華南理工大學;2018年

8 沈浩;聚醚砜/改性凹凸棒雜化微球去除水中雙酚A、磺胺甲惡唑的研究[D];湖南大學;2018年

9 呂曉飛;系列卟啉—多酸離子型雜化物的制備、表征及其光催化性能的研究[D];北京化工大學;2018年

10 張雨萌;金屬取代Keggin型多酸雜化二聚體的合成及催化性質研究[D];大連理工大學;2018年

本文編號：2840066