磁共振(MR)成像是常用的分子影像學(xué)診斷技術(shù)之一,具有非侵入性,對(duì)人體無(wú)害,無(wú)電離輻射,較高的分辨率及空間斷層成像能力。臨床常用的MR成像造影劑多為小分子造影劑,具有較短的血液循環(huán)時(shí)間,會(huì)很快被機(jī)體代謝清除,且對(duì)腎功能不全者有明顯的腎臟毒性。近年來(lái),隨著納米技術(shù)的發(fā)展,科研工作者將造影元素與不同的納米載體平臺(tái)相結(jié)合,構(gòu)建了多種納米成像造影劑,以改善臨床造影劑的性能。然而目前廣泛發(fā)展的納米成像造影劑仍然存在著一些問(wèn)題和挑戰(zhàn),比如較低的弛豫率,在腫瘤部位的富集量較低。依然需要尋求一種更為安全高效的納米載體,以解決以上問(wèn)題。在諸多納米載體中,納米凝膠(NGs)具有良好的穩(wěn)定性、高負(fù)載能力、生物相容性、尺寸可控及易于被腫瘤細(xì)胞吞噬等優(yōu)點(diǎn),已廣泛應(yīng)用于藥物輸送和組織工程等領(lǐng)域。利用NGs的高負(fù)載能力及易于被腫瘤細(xì)胞吞噬的特性,以其作為MR成像造影劑的載體,構(gòu)建新型的納米成像造影劑,有望提高弛豫性能并增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的吞噬量,達(dá)到更好的造影效果。本論文選擇生物相容性良好的海藻酸鈉納米凝膠(AG NGs)和聚N-乙烯基己內(nèi)酰胺納米凝膠(PVCL NGs)作為載體平臺(tái)結(jié)合不同的MR成像造影元素,制備一系列功能性雜化NGs,研究其腫瘤MR成像診斷性能。本論文的主要內(nèi)容如下:(1)氧化鐵雜化海藻酸鈉納米凝膠的合成及其MR成像性能研究。首先通過(guò)水熱法合成聚乙烯亞胺穩(wěn)定的四氧化三鐵納米顆粒(PEI-Fe_3O_4 NPs),之后以海藻酸鈉為主體材料、PEI-Fe_3O_4 NPs為交聯(lián)劑,采用乳化交聯(lián)法合成得到氧化鐵雜化海藻酸鈉納米凝膠(AG/PEI-Fe_3O_4 NGs)。通過(guò)一系列測(cè)試技術(shù)對(duì)其理化性質(zhì)進(jìn)行表征。AG/PEI-Fe_3O_4 NGs粒徑分布均勻,具有良好的膠體穩(wěn)定性、細(xì)胞相容性及血液相容性。T_2弛豫性能測(cè)試結(jié)果顯示AG/PEI-Fe_3O_4 NGs的T_2弛豫率(r_2)為170.87 mM~(-1)s~(-1),高于交聯(lián)前PEI-Fe_3O_4 NPs的r_2值(137.1 mM~(-1)s~(-1))。普魯士藍(lán)染色及電感耦合等離子體發(fā)射光譜儀(ICP-OES)定量分析結(jié)果表明,相較于對(duì)照材料羧基化后Fe_3O_4-PEI.SAH NPs,AG/PEI-Fe_3O_4 NGs更易被腫瘤細(xì)胞吞噬,從而可以提高其在腫瘤部位的富集量。體內(nèi)試驗(yàn)表明AG/PEI-Fe_3O_4 NGs在裸鼠肝臟及腫瘤部位具有良好的T_2 MR成像效果,且能從裸鼠體內(nèi)正常的代謝清除。(2)氧化錳雜化海藻酸鈉納米凝膠的合成及其MR成像性能研究。將海藻酸鈉的表面羧酸基進(jìn)行活化,之后以聚乙烯亞胺穩(wěn)定的四氧化三錳納米顆粒(PEI-Mn_3O_4 NPs)作為交聯(lián)劑,通過(guò)乳化交聯(lián)的方式合成得到氧化錳雜化海藻酸鈉納米凝膠(AG/PEI-Mn_3O_4 NGs)。通過(guò)不同的測(cè)試手段,對(duì)其形貌、尺寸、組成、結(jié)構(gòu)、膠體穩(wěn)定性及細(xì)胞相容性進(jìn)行了表征與評(píng)價(jià)。AG/PEI-Mn_3O_4 NGs形貌為球形或類球形,尺寸分布均勻,平均尺寸大小約為141.6 nm,具有良好的膠體穩(wěn)定性及細(xì)胞相容性。T_1弛豫性能研究表明,AG/PEI-Mn_3O_4 NGs具有較高的T_1弛豫率(r_1)(26.12 mM~(-1)s~(-1)),約是PEI-Mn_3O_4 NPs的19.5倍。在體外腫瘤細(xì)胞及裸鼠腫瘤模型中均呈現(xiàn)出增強(qiáng)的MR成像性能。藥代動(dòng)力學(xué)、體內(nèi)組織分布及伊紅蘇木精(HE)染色研究表明,AG/PEI-Mn_3O_4 NGs具有較長(zhǎng)的血液循環(huán)時(shí)間,能夠從動(dòng)物體內(nèi)正常代謝清除,同時(shí)對(duì)動(dòng)物機(jī)體無(wú)明顯生物毒性。(3)負(fù)載金釓雙造影元素的雜化海藻酸鈉納米凝膠的合成及其MR/CT(計(jì)算機(jī)斷層掃描)雙模態(tài)成像性能研究。由于單一的成像模式很難獲得完整準(zhǔn)確的診斷信息,在前兩章工作的基礎(chǔ)上,我們采用乳化交聯(lián)法,以AG為基體材料,金釓復(fù)合納米顆粒(PEI-Au-Gd NPs)為交聯(lián)劑,得到雜化AG/PEI-Au-Gd NGs,用于MR/CT雙模態(tài)成像研究。制備的AG/PEI-Au-Gd NGs平均尺寸約為83.3 nm,具有良好的膠體穩(wěn)定性,易于被腫瘤細(xì)胞吞噬,同時(shí)具有良好的生物安全性。T_1 MR弛豫性能和X射線衰減分析結(jié)果表明,AG/PEI-Au-Gd NGs具有較高的r_1值及良好的X射線衰減性能。體內(nèi)腫瘤成像試驗(yàn)表明,與PEI.Ac-Au-Gd NPs和臨床用造影劑(Magnevist○R或Omnipaque)相比,AG/PEI-Au-Gd NGs具有更好的腫瘤MR/CT雙模態(tài)成像效果。體內(nèi)組織分布及器官相容性研究表明,AG/PEI-Au-Gd NGs可以從小鼠體內(nèi)代謝清除,對(duì)小鼠的主要器官無(wú)明顯損傷,具有良好的生物安全性,有望成為一種良好的MR/CT雙模態(tài)成像造影劑。(4)表面螯合釓離子的雜化聚N-乙烯基己內(nèi)酰胺納米凝膠的合成及其MR成像性能研究。在上述研究工作中,均采用乳化交聯(lián)的方法合成NGs,在合成過(guò)程中使用了有機(jī)溶劑,且操作方法不夠簡(jiǎn)潔。第五章以生物相容性良好的聚N-乙烯基己內(nèi)酰胺(PVCL)為基體材料在水溶液中通過(guò)沉淀聚合法合成PVCL NGs,之后在其表面偶聯(lián)Gd螯合物,通過(guò)調(diào)控PVCL NGs與Gd螯合物的比例,得到一系列不同Gd含量的雜化PVCL-Gd NGs,用于腫瘤模型的T_1 MR成像性能研究。PVCL-Gd NGs的尺寸分布均勻,平均尺寸約為180 nm,均具有良好的分散性和穩(wěn)定性。T_1 MR弛豫性能研究表明,PVCL-Gd NGs的r_1值在6.38-7.10 mM~(-1)s~(-1)之間,均高于同樣測(cè)量條件下的臨床用Mag-nevist○R。結(jié)合細(xì)胞相容性及T_1弛豫性能結(jié)果,我們選定較低Gd百分比的PVCL-Gd NGs-0.1%用于腫瘤MR成像性能研究。體內(nèi)裸鼠腫瘤模型MR成像研究結(jié)果表明,與Magnevist○R相比,PVCL-Gd NGs-0.1%可以明顯增強(qiáng)腫瘤組織的MR成像信號(hào)。體內(nèi)組織分布及HE染色研究表明,PVCL-Gd NGs-0.1%能夠從動(dòng)物體內(nèi)正常的代謝清除,同時(shí)對(duì)動(dòng)物機(jī)體無(wú)明顯生物毒性,具有良好的生物安全性�？傊�,本論文利用NGs的高負(fù)載能力及易于被腫瘤細(xì)胞吞噬等特性,以AG NGs和PVCL NGs作為載體平臺(tái),結(jié)合不同的MR成像造影元素,制備一系列功能性雜化NGs,研究其腫瘤MR成像診斷性能,為開(kāi)發(fā)新型的MR成像造影劑提供新的思路和方向。
【學(xué)位單位】：東華大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：O648.17;R445.2
【文章目錄】：
摘要
abstract
第1章 緒論
    1.1 引言
    1.2 磁共振成像技術(shù)
        1.2.1 磁共振成像的原理
        1.2.2 磁共振成像造影劑
1陽(yáng)性造影劑'>            1.2.2.1 T₁陽(yáng)性造影劑
2陰性造影劑'>            1.2.2.2 T₂陰性造影劑
    1.3 納米凝膠
        1.3.1 納米凝膠的合成方法
            1.3.1.1 物理交聯(lián)型納米凝膠
            1.3.1.2 化學(xué)交聯(lián)型納米凝膠
        1.3.2 納米凝膠在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用
            1.3.2.1 納米凝膠在藥物輸送領(lǐng)域的應(yīng)用
            1.3.2.2 納米凝膠在基因傳遞領(lǐng)域的應(yīng)用
            1.3.2.3 納米凝膠在組織工程領(lǐng)域的應(yīng)用
            1.3.2.4 納米凝膠在分子影像學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用
        1.3.3 合成納米凝膠的常用聚合物
            1.3.3.1 海藻酸鈉
            1.3.3.2 聚N-乙烯基己內(nèi)酰胺
    1.4 本論文的研究?jī)?nèi)容及創(chuàng)新點(diǎn)
        1.4.1 本論文的研究?jī)?nèi)容
        1.4.2 本論文的創(chuàng)新點(diǎn)
    參考文獻(xiàn)
第2章 氧化鐵雜化海藻酸鈉納米凝膠的制備及其MR成像性能研究
    2.1 引言
    2.2 實(shí)驗(yàn)部分
        2.2.1 實(shí)驗(yàn)試劑、材料與儀器
        2.2.2 材料的合成
3O₄NPs的制備'>            2.2.2.1 PEI-Fe₃O₄NPs的制備
3O₄NGs的制備'>            2.2.2.2 AG/PEI-Fe₃O₄NGs的制備
3O₄-PEI.SAHNPs的制備'>            2.2.2.3 Fe₃O₄-PEI.SAHNPs的制備
        2.2.3 材料的表征
            2.2.3.1 材料表面電勢(shì)與水動(dòng)力學(xué)直徑測(cè)試
            2.2.3.2 材料形貌學(xué)表征
            2.2.3.3 熱重分析測(cè)試
            2.2.3.4 傅里葉變換紅外光譜測(cè)試
2弛豫性能表征'>            2.2.3.5 T₂弛豫性能表征
            2.2.3.6 材料的細(xì)胞相容性評(píng)價(jià)
            2.2.3.7 材料的血液相容性評(píng)價(jià)
            2.2.3.8 材料的細(xì)胞吞噬性能表征
            2.2.3.9 材料的細(xì)胞MR成像性能表征
            2.2.3.10 材料的肝臟MR成像性能表征
            2.2.3.11 材料的裸鼠腫瘤MR成像性能表征
            2.2.3.12 材料的體內(nèi)組織分布研究
            2.2.3.13 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
    2.3 結(jié)果與討論
3O₄NGs的合成與表征'>        2.3.1 AG/PEI-Fe₃O₄NGs的合成與表征
2弛豫性能'>        2.3.2 T₂弛豫性能
        2.3.3 細(xì)胞相容性及血液相容性評(píng)價(jià)
        2.3.4 細(xì)胞吞噬性能評(píng)價(jià)
        2.3.5 體外細(xì)胞MR成像性能研究
        2.3.6 體內(nèi)肝臟MR成像性能研究
        2.3.7 體內(nèi)腫瘤MR成像性能研究
        2.3.8 體內(nèi)組織分布評(píng)估
    2.4 本章小結(jié)
    參考文獻(xiàn)
第3章 氧化錳雜化海藻酸鈉納米凝膠的制備及其MR成像性能研究
    3.1 引言
    3.2 實(shí)驗(yàn)部分
        3.2.1 實(shí)驗(yàn)試劑、材料與儀器
        3.2.2 材料的合成
3O₄NPs的制備'>            3.2.2.1 PEI-Mn₃O₄NPs的制備
3O₄NGs的制備'>            3.2.2.2 AG/PEI-Mn₃O₄NGs的制備
3O₄NPs的制備'>            3.2.2.3 PEI.Ac-Mn₃O₄NPs的制備
        3.2.3 材料表征
            3.2.3.1 材料表面電勢(shì)與水動(dòng)力學(xué)直徑測(cè)試
            3.2.3.2 材料形貌學(xué)及組成成分表征
            3.2.3.3 熱重分析測(cè)試
            3.2.3.4 傅里葉變換紅外光譜測(cè)試
1弛豫性能表征'>            3.2.3.5 T₁弛豫性能表征
        3.2.4 材料的細(xì)胞相容性評(píng)價(jià)
        3.2.5 細(xì)胞MR成像性能表征
        3.2.6 腫瘤鼠MR成像性能表征
        3.2.7 藥代動(dòng)力學(xué)分析
        3.2.8 體內(nèi)組織分布及生物安全性研究
        3.2.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
    3.3 結(jié)果與討論
3O₄NGs的合成與表征'>        3.3.1 AG/PEI-Mn₃O₄NGs的合成與表征
1弛豫性能'>        3.3.2 T₁弛豫性能
        3.3.3 細(xì)胞相容性評(píng)價(jià)
        3.3.4 體外細(xì)胞MR成像性能研究
        3.3.5 體內(nèi)腫瘤MR成像性能研究
        3.3.6 藥代動(dòng)力學(xué)研究
        3.3.7 體內(nèi)組織分布及生物安全性評(píng)價(jià)
    3.4 本章小結(jié)
    參考文獻(xiàn)
第4章 負(fù)載雙造影元素的雜化海藻酸鈉納米凝膠的制備及其MR/CT雙模態(tài)成像性能研究
    4.1 引言
    4.2 實(shí)驗(yàn)部分
        4.2.1 實(shí)驗(yàn)試劑、材料與儀器
        4.2.2 材料的合成
            4.2.2.1 PEI-Au-GdNPs的制備
            4.2.2.2 AG/PEI-Au-GdNGs的制備
        4.2.3 材料的表征
            4.2.3.1 紫外可見(jiàn)（UV-Vis）吸收光譜測(cè)試
            4.2.3.2 材料表面電勢(shì)與水動(dòng)力學(xué)直徑測(cè)試
            4.2.3.3 材料形貌學(xué)及X射線能譜表征
            4.2.3.4 熱重分析測(cè)試
            4.2.3.5 傅里葉變換紅外光譜測(cè)試
            4.2.3.6 X射線衍射測(cè)試
            4.2.3.7 Gd穩(wěn)定性測(cè)試
1弛豫性能表征'>        4.2.4 T₁弛豫性能表征
        4.2.5 X射線衰減系數(shù)分析
        4.2.6 材料的細(xì)胞相容性評(píng)價(jià)
        4.2.7 材料的細(xì)胞吞噬性能表征
        4.2.8 材料的細(xì)胞MR/CT成像性能表征
        4.2.9 材料的裸鼠腫瘤MR/CT雙模態(tài)成像性能表征
        4.2.10 材料的體內(nèi)組織分布和器官相容性研究
        4.2.11 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
    4.3 結(jié)果與討論
        4.3.1 AG/PEI-Au-GdNGs的合成與表征
1弛豫性能測(cè)試'>        4.3.2 T₁弛豫性能測(cè)試
        4.3.3 X射線衰減系數(shù)分析
        4.3.4 細(xì)胞相容性評(píng)價(jià)
        4.3.5 AG/PEI-Au-GdNGs的細(xì)胞吞噬性能評(píng)價(jià)
        4.3.6 體外細(xì)胞MR/CT雙模態(tài)成像性能研究
        4.3.7 體內(nèi)腫瘤MR/CT雙模態(tài)成像性能研究
            4.3.7.1 體內(nèi)腫瘤MR成像性能研究
            4.3.7.2 體內(nèi)腫瘤CT成像性能研究
        4.3.8 體內(nèi)組織分布及器官相容性評(píng)估
    4.4 本章小結(jié)
    參考文獻(xiàn)
第5章 表面螯合釓離子的雜化聚N-乙烯基己內(nèi)酰胺納米凝膠的制備及其MR成像性能研究
    5.1 引言
    5.2 實(shí)驗(yàn)部分
        5.2.1 實(shí)驗(yàn)試劑、材料與儀器
        5.2.2 材料的合成
            5.2.2.1 PVCLNGs的制備
            5.2.2.2 PVCL-GdNGsNGs的制備
        5.2.3 材料表征
            5.2.3.1 不同PVCL-GdNGs中Gd元素含量測(cè)定
            5.2.3.2 材料表面電勢(shì)與水動(dòng)力學(xué)直徑測(cè)試
            5.2.3.3 材料穩(wěn)定性測(cè)試
            5.2.3.4 材料形貌學(xué)及組成成分表征
            5.2.3.5 Gd穩(wěn)定性測(cè)試
1弛豫性能表征'>        5.2.4 T₁弛豫性能表征
        5.2.5 材料的細(xì)胞相容性評(píng)價(jià)
        5.2.6 細(xì)胞MR成像性能表征
        5.2.7 腫瘤鼠MR成像性能表征
        5.2.8 體內(nèi)組織分布及生物安全性研究
        5.2.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
    5.3 結(jié)果與討論
        5.3.1 PVCL-GdNGs的合成與表征
1弛豫性能'>        5.3.2 T₁弛豫性能
        5.3.3 細(xì)胞相容性評(píng)價(jià)
        5.3.4 體外細(xì)胞MR成像性能研究
        5.3.5 體內(nèi)腫瘤MR成像性能研究
        5.3.6 體內(nèi)組織分布及生物安全性評(píng)價(jià)
    5.4 本章小結(jié)
    參考文獻(xiàn)
第6章 結(jié)論與展望
    6.1 本論文的主要結(jié)論
    6.2 展望
攻讀學(xué)位期間的研究成果與獲獎(jiǎng)情況
致謝

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10 張雨萌;金屬取代Keggin型多酸雜化二聚體的合成及催化性質(zhì)研究[D];大連理工大學(xué);2018年

本文編號(hào)：2840066