本文關(guān)鍵詞：COMT和DRD2基因多態(tài)性對(duì)腦結(jié)構(gòu)及功能調(diào)控的成像遺傳學(xué)研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：目的:COMT rs4680位點(diǎn)功能多態(tài)性作用于腦結(jié)構(gòu)及功能的調(diào)控多是獨(dú)立進(jìn)行的,缺乏結(jié)合腦結(jié)構(gòu)和功能的多模態(tài)MRI全腦分析。同時(shí),除了單基因作用外,還存在著與其他基因的交互作用。聯(lián)合多巴胺通路內(nèi)COMT和DRD2基因多態(tài)性的不同組合,形成不同多巴胺水平的亞組。通過(guò)分析COMT和DRD2的聯(lián)合基因效應(yīng),采集大樣本健康青年被試腦結(jié)構(gòu)及靜息態(tài)功能數(shù)據(jù),結(jié)合遺傳-影像數(shù)據(jù)而探索多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)腦結(jié)構(gòu)及功能特性的調(diào)控模式及其內(nèi)在聯(lián)系,并分析對(duì)認(rèn)知行為、情感及人格的影響。本研究共采集323例健康青年被試,聯(lián)合運(yùn)用基于體素的形態(tài)學(xué)分析(voxel-based morphometry,VBM)和靜息態(tài)功能連接(resting-state functional connectivity,rs FC),研究COMT和DRD2基因多態(tài)性對(duì)腦結(jié)構(gòu)(VBM)及功能(rs FC)的主效應(yīng)及交互效應(yīng)。材料與方法:選擇右利手的漢族健康青年志愿者323例。利用GE 3.0T Signa HDX磁共振掃描儀對(duì)所有受試者進(jìn)行腦結(jié)構(gòu)及靜息態(tài)功能數(shù)據(jù)的采集。1.基因型測(cè)定,應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction,PCR)-連接酶檢測(cè)反應(yīng)(ligation detection reaction,LDR)的方法,檢測(cè)受試者COMT基因rs4680位點(diǎn)G/A等位基因多態(tài)性以及DRD2基因rs1076560位點(diǎn)G/T等位基因多態(tài)性。2.采用基于Matlab平臺(tái)的SPM8軟件及其插件包VBM8對(duì)高分辨率結(jié)構(gòu)像進(jìn)行預(yù)處理,預(yù)處理過(guò)程包括:灰、白質(zhì)分割、空間標(biāo)準(zhǔn)化及空間平滑。采用基于Matlab平臺(tái)的DPARSF軟件對(duì)靜息態(tài)功能數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理,預(yù)處理過(guò)程包括:時(shí)間校正、頭動(dòng)校正、空間標(biāo)準(zhǔn)化、重采樣到3mm×3mm×3 mm的立方體素、空間平滑及帶通濾波。3.利用一般線性模型檢測(cè)COMT和DRD2基因多態(tài)性對(duì)認(rèn)知行為,情感以及人格方面的基因主效應(yīng)及交互效應(yīng)。4.采用預(yù)處理后的高分辨率結(jié)構(gòu)像數(shù)據(jù),利用多元回歸模型及雙因素方差分析研究COMT和DRD2基因多態(tài)性作用于大腦灰質(zhì)體積的單基因主效應(yīng)及基因-基因加性、非加性交互效應(yīng)。然后,提取交互作用顯著的腦區(qū)作為感興趣區(qū),以保持腦結(jié)構(gòu)和功能分析的區(qū)域一致性,之后進(jìn)行基于感興趣區(qū)的全腦功能連接值計(jì)算。同樣地,我們研究COMT和DRD2基因多態(tài)性對(duì)感興趣區(qū)的功能連接改變的主效應(yīng)及交互效應(yīng)。5.提取全腦灰質(zhì)體積中COMT×DRD2呈顯著交互作用(加性及非加性)的腦區(qū),對(duì)其大腦灰質(zhì)體積值和功能連接值做偏相關(guān)分析(控制性別、年齡、教育年限等協(xié)變量),探索腦結(jié)構(gòu)及功能特性之間的內(nèi)在聯(lián)系。6.利用二次方回歸模型,分別依據(jù)COMT和DRD2而排列基因亞組,驗(yàn)證多巴胺系統(tǒng)對(duì)腦結(jié)構(gòu)和功能的擬合曲線是否顯著。7.統(tǒng)計(jì)分析采用一般線性模型、單因素方差分析及雙因素方差分析(COMT×DRD2),對(duì)統(tǒng)計(jì)結(jié)果采用(Gaussian Random Field)GRF或(Family Wise Error)FWE方法進(jìn)行多重比較校正。結(jié)果:1.利用SPSS一般線性模型(單變量)發(fā)現(xiàn)COMT和DRD2對(duì)認(rèn)知行為,情感以及人格方面均無(wú)顯著的主效應(yīng)及交互效應(yīng)。2.雙因素方差分析發(fā)現(xiàn)全腦灰質(zhì)體積中存在COMT基因型主效應(yīng)的腦區(qū)主要存在于右側(cè)前扣帶回、中扣帶回、中央前回及額下回蓋部,相對(duì)于A等位基因攜帶者,GG純合子組灰質(zhì)體積顯著減小。3.相同的多重比較閾值下,DRD2基因型對(duì)全腦灰質(zhì)體積無(wú)顯著主效應(yīng)。4.雙因素方差分析發(fā)現(xiàn)右側(cè)背側(cè)前扣帶回的灰質(zhì)體積存在顯著的COMT×DRD2非加性交互效應(yīng)。在6組基因亞組中(不同亞組反應(yīng)了假定的多巴胺水平),右側(cè)背側(cè)前扣帶回的灰質(zhì)體積呈倒“U”型分布。根據(jù)COMT和DRD2分別排列基因亞組,利用二次方回歸而擬合的調(diào)控曲線均是顯著的。5.以右側(cè)背側(cè)前扣帶回區(qū)為種子區(qū)進(jìn)行全腦功能連接值計(jì)算。單樣本t檢驗(yàn)(FWE校正后P0.05)顯示該腦區(qū)與突顯網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的主要腦區(qū)呈正功能連接。這表明右側(cè)背側(cè)前扣帶回區(qū)是突顯網(wǎng)絡(luò)的重要節(jié)點(diǎn)。6.以右側(cè)背側(cè)前扣帶回區(qū)為種子區(qū)進(jìn)行全腦功能連接值計(jì)算,我們發(fā)現(xiàn)右側(cè)背側(cè)前扣帶回區(qū)與右側(cè)楔前葉的功能連接存在顯著的COMT×DRD2非加性交互效應(yīng)。在6組基因亞組中(不同亞組反應(yīng)了假定的多巴胺水平),右側(cè)背側(cè)前扣帶回區(qū)與右楔前葉之間靜息態(tài)功能連接呈“U”型分布。根據(jù)COMT和DRD2分別排列基因亞組,利用二次方回歸而擬合的調(diào)控曲線均是顯著的。7.相同多重比較校正閾值下,COMT及DRD2基因?qū)Ω信d趣區(qū)的靜息態(tài)功能連接分析均無(wú)顯著的單基因主效應(yīng)。8.我們檢驗(yàn)了右側(cè)背側(cè)前扣帶回的灰質(zhì)體積值與右側(cè)背側(cè)前扣帶回-右側(cè)楔前葉功能連接值之間的Pearson相關(guān),發(fā)現(xiàn)存在顯著的負(fù)相關(guān)。9.利用多元回歸模型,在全腦灰質(zhì)體積中,雖然我們并未發(fā)現(xiàn)顯著的基因間加性交互作用,但是我們?nèi)匀辉谟翌~下回的灰質(zhì)體積中發(fā)現(xiàn)加性交互作用的趨勢(shì)(未通過(guò)相同閾值下的多重比較校正)。事后分析表明右額下回的灰質(zhì)體積隨多巴胺水平增加而下降。10.將存在COMT×DRD2加性交互效應(yīng)趨勢(shì)的腦區(qū)(右額下回)作為種子區(qū)進(jìn)行全腦靜息態(tài)功能連接分析。單樣本t檢驗(yàn)(FWE,P0.05)發(fā)現(xiàn)右額下回與雙側(cè)額顳葉大部分腦區(qū)存在著正向功能連接,然后,對(duì)于靜息態(tài)功能連接進(jìn)行基于體素的單因素方差分析,以確定存在顯著組間差異的腦區(qū)。我們發(fā)現(xiàn)右額下回與右顳上回的功能連接值存在顯著的COMT×DRD2加性交互作用。事后分析表明右額下回與右顳上回間功能連接值隨多巴胺水平增加而增加。11.相似地,我們檢驗(yàn)了右額下回的灰質(zhì)體積與右額下回-右顳上回功能連接之間的Pearson相關(guān),發(fā)現(xiàn)存在顯著的負(fù)相關(guān)。結(jié)論:1.COMT和DRD2基因多態(tài)性對(duì)健康青年人認(rèn)知行為、情感以及人格方面無(wú)顯著作用。2.COMT和DRD2基因多態(tài)性對(duì)腦結(jié)構(gòu)呈倒U型調(diào)控,符合多巴胺濃度對(duì)神經(jīng)元的生長(zhǎng)及發(fā)育作用所表現(xiàn)的倒U型曲線。3.COMT和DRD2基因多態(tài)性對(duì)腦功能呈U型調(diào)控,由于基因的多態(tài)性,腦結(jié)構(gòu)有損害的健康青年人通過(guò)功能代償機(jī)制能夠維持正常的行為表現(xiàn)。4.COMT和DRD2基因多態(tài)性對(duì)腦結(jié)構(gòu)及功能的調(diào)控并不是相對(duì)獨(dú)立的,是呈負(fù)向相關(guān)的。
【關(guān)鍵詞】：COMT DRD2 多巴胺 功能磁共振成像 體素形態(tài)學(xué)分析 靜息態(tài)功能連接
【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R445.2;R338
【目錄】：

• 中文摘要4-8
• Abstract8-14
• 縮略語(yǔ)/符號(hào)說(shuō)明14-16
• 前言16-20
• 研究現(xiàn)狀及成果16-18
• 研究目的及方法18-20
• 1.1 材料和方法20-33
• 1.1.1 研究對(duì)象20
• 1.1.2 行為學(xué)量表評(píng)定方法20-21
• 1.1.3 基因型分析21-26
• 1.1.4 數(shù)據(jù)采集26-27
• 1.1.5 數(shù)據(jù)處理27-31
• 1.1.6 統(tǒng)計(jì)分析31-33
• 1.2 結(jié)果33-45
• 1.2.1 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)及基因?qū)W數(shù)據(jù)33-34
• 1.2.2 灰質(zhì)體積分析中基因-基因非加性的交互效應(yīng)34-38
• 1.2.3 靜息態(tài)功能連接分析中基因-基因非加性的交互效應(yīng)38-39
• 1.2.4 右側(cè)背側(cè)前扣帶回的灰質(zhì)體積值與功能連接值間的Pearson相關(guān)39-40
• 1.2.5 灰質(zhì)體積分析中基因-基因加性的交互效應(yīng)40
• 1.2.6 靜息態(tài)功能連接分析中基因-基因加性的交互效應(yīng)40-43
• 1.2.7 右額下回區(qū)的灰質(zhì)體積值與功能連接值間的Pearson相關(guān)43-45
• 1.3 討論45-48
• 1.3.1 COMT和DRD2基因多態(tài)性對(duì)腦灰質(zhì)體積的調(diào)控45
• 1.3.2 COMT和DRD2基因多態(tài)性對(duì)靜息態(tài)功能連接的調(diào)控45-46
• 1.3.3 COMT和DRD2基因多態(tài)性對(duì)腦結(jié)構(gòu)及功能調(diào)控的內(nèi)在聯(lián)系46-47
• 1.3.4 研究中的不足和進(jìn)一步研究方向47-48
• 1.4 小結(jié)48-49
• 結(jié)論49-50
• 參考文獻(xiàn)50-57
• 發(fā)表論文和參加科研情況說(shuō)明57-59
• 綜述 多巴胺系統(tǒng)相關(guān)基因的成像遺傳學(xué)研究進(jìn)展59-88
• 綜述參考文獻(xiàn)74-88
• 致謝88-92
• 個(gè)人簡(jiǎn)歷92

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本文編號(hào)：283562