研究背景膿毒癥(sepsis)是臨床常見危重癥,其發(fā)病率高、進(jìn)展兇險、死亡率高,是重癥監(jiān)護(hù)室患者死亡最常見的原因之一。膿毒癥過度炎癥反應(yīng)可誘發(fā)多器官功能障礙,其中肺是最先、最易受累臟器。膿毒癥相關(guān)炎性肺損傷中,臨床最多見的是ARDS【Acute Respiratory Distress Syndrome,急性呼吸窘迫綜合征】,常以急性呼吸衰竭伴進(jìn)行性低氧血癥、彌漫性肺浸潤為特征。ARDS通常由導(dǎo)致全身炎性反應(yīng)的疾病誘發(fā),其中膿毒癥是最常見的間接致病因素。ARDS病死率高,即便是在重癥監(jiān)護(hù)技術(shù)高度發(fā)展的今天,ARDS病死率仍高達(dá)40%左右,表明其仍舊是威脅人類生命的一類重要疾病。與非膿毒癥所致的ARDS相比,膿毒癥誘發(fā)的ARDS損傷程度更嚴(yán)重、預(yù)后更差、拔管成功率更低、死亡率更高。因此,進(jìn)一步探究膿毒癥肺損傷的發(fā)生機制、明確疾病進(jìn)展的關(guān)鍵過程和重要作用靶點,進(jìn)而提出精準(zhǔn)的分子治療方案,將具有極為重大的醫(yī)學(xué)和社會意義。我們研究發(fā)現(xiàn):Smad3基因敲除小鼠的全身抗損傷能力顯著降低,表現(xiàn)為肺等重要臟器對LPS的敏感性顯著增高,肺組織水腫加重、出血增多,膿毒癥相關(guān)肺損傷嚴(yán)重程度和死亡率均顯著升高。通過對膿毒癥患者與健康者的外周血進(jìn)行高通量測序,逐步篩選得到差異表達(dá)且可能靶向Smad3的兩種miRNAs:miR-145-5p、miR-744-5p。為進(jìn)一步深入探究miR-744-5p、miR-145-5p在膿毒癥炎性肺損傷中的作用及機制,我們選用小鼠作為實驗對象,分別從體內(nèi)、體外兩部分展開研究。第一部分構(gòu)建LPS誘導(dǎo)的炎性肺損傷動物模型及細(xì)胞模型目的:構(gòu)建LPS誘導(dǎo)的炎性肺損傷動物模型模擬體內(nèi)膿毒癥肺組織炎性損傷,構(gòu)建LPS誘導(dǎo)的炎性肺損傷細(xì)胞模型模擬體外肺上皮細(xì)胞炎性損傷。方法:LPS誘導(dǎo)的炎性肺損傷動物模型:不同濃度梯度LPS(脂多糖,Lipopolysaccharides)腹腔注射誘導(dǎo)C57BL/6小鼠膿毒癥肺組織炎性損傷,觀察并記錄肺臟大體形態(tài)、肺組織切片染色、濕干重比評估肺組織損傷情況,RT-PCR檢測肺組織IL-1(白細(xì)胞介素-1,Interleukin-1)、TNF-a(腫瘤壞死因子-α,Tumor Necrosis Factor-α)表達(dá)量。LPS誘導(dǎo)的炎性肺損傷細(xì)胞模型包括LPS直接刺激肺上皮細(xì)胞模型和LPS-單核/巨噬細(xì)胞-肺上皮細(xì)胞間接刺激模型。前者采用不同濃度梯度LPS直接加入至小鼠肺上皮細(xì)胞株MLE-12培養(yǎng)基中,后者先將LPS加入小鼠單核/巨噬細(xì)胞株RAW264.7培養(yǎng)基中而后采集其細(xì)胞上清加入至MLE-12培養(yǎng)基中。RT-PCR檢測細(xì)胞IL-1、TNF-a表達(dá)量,CCK-8檢測細(xì)胞增殖,流氏檢測細(xì)胞凋亡。結(jié)果:(1)LPS誘導(dǎo)的炎性肺損傷動物模型:與對照組相比,LPS腹腔注射小鼠肺組織出血增加,肺水腫加重;肺組織HE染色出血增加,肺泡破壞加重,間質(zhì)增厚,炎性細(xì)胞浸潤增多;肺組織IL-1及TNF-a mRNA表達(dá)量升高。(2)LPS誘導(dǎo)的炎性肺損傷細(xì)胞模型:LPS直接刺激肺上皮細(xì)胞模型中,1ug/ml-10 ug/ml LPS對MLE-12的炎性介質(zhì)產(chǎn)生、增殖和凋亡均無明確影響。LPS-單核/巨噬細(xì)胞-肺上皮細(xì)胞間接刺激模型中,LPS刺激RAW264.7后,細(xì)胞IL-1和TNF-a炎性介質(zhì)的mRNA表達(dá)量顯著升高,將LPS刺激后的RAW264.7細(xì)胞上清加入至MLE-12培養(yǎng)基后,MLE-12增殖速度顯著降低,凋亡比例明顯升高,但其細(xì)胞死亡比例無顯著變化。結(jié)論:(1)腹腔注射LPS可成功構(gòu)建LPS誘導(dǎo)的炎性肺損傷動物模型(2)LPS直接誘導(dǎo)MLE-12不能構(gòu)建LPS誘導(dǎo)的炎性肺損傷細(xì)胞模型;(3)LPS誘導(dǎo)RAW264.7分泌炎性介質(zhì)可間接損傷MLE-12,從而構(gòu)建LPS誘導(dǎo)的炎性肺損傷細(xì)胞模型。第二部分miRNA與LPS誘導(dǎo)的炎性肺損傷相關(guān)性驗證及因果關(guān)系探究目的:驗證高通量測序篩得的miR-744-5p、miR-145-5p與膿毒癥肺損傷的相關(guān)性,并進(jìn)一步驗證二者之間的因果關(guān)系。方法:RT-PCR檢測LPS誘導(dǎo)的炎性肺損傷動物模型及細(xì)胞模型中miR-744-5p、miR-145-5p的表達(dá)量;轉(zhuǎn)染miRNA mimic上調(diào)miRNA在細(xì)胞內(nèi)的表達(dá),轉(zhuǎn)染miRNA inhibitor下調(diào)miRNA在細(xì)胞內(nèi)的表達(dá),RT-PCR檢測miRNA、IL-1、TNF-a表達(dá)量,CCK-8檢測細(xì)胞增殖,流氏檢測細(xì)胞凋亡。結(jié)果:(1)miR-744-5p在LPS誘導(dǎo)的炎性肺損傷動物和細(xì)胞模型表達(dá)量均降低,但表達(dá)量改變未呈現(xiàn)明確LPS劑量相關(guān)性;(2)miR-145-5p在LPS誘導(dǎo)的炎性肺損傷動物和細(xì)胞模型表達(dá)量均升高,且表達(dá)量改變呈現(xiàn)LPS劑量依賴性;(3)轉(zhuǎn)染miR-744-5p和miR-145-5p的miRNA mimic可上調(diào)miRNA在細(xì)胞內(nèi)的表達(dá);(4)轉(zhuǎn)染miR-744-5p和miR-145-5p的miRNA inhibitor可下調(diào)miRNA在細(xì)胞內(nèi)的表達(dá);(5)轉(zhuǎn)染隨機序列與轉(zhuǎn)染miR-744-5p mimic的RAW.264.7細(xì)胞相比,兩種細(xì)胞對相同劑量LPS誘導(dǎo)的IL-1、TNF-a表達(dá)增加效應(yīng)無明顯差異;采集相同劑量LPS刺激后的兩種RAW.264.7細(xì)胞上清用于培養(yǎng)MLE-12,兩種上清對MLE-12炎性損傷程度也無明顯差異;(6)轉(zhuǎn)染隨機序列與轉(zhuǎn)染miR-145-5p mimic的RAW.264.7細(xì)胞相比,相同劑量LPS刺激條件下,轉(zhuǎn)染miR-145-5p mimic的RAW.264.7細(xì)胞IL-1和TNF-a表達(dá)增加程度更高;相同劑量LPS刺激兩種細(xì)胞后,轉(zhuǎn)染miR-145-5p的RAW.264.7細(xì)胞上清對MLE-12炎性損傷程度也更重;(7)相反,與轉(zhuǎn)染隨機序列的RAW.264.7細(xì)胞相比,轉(zhuǎn)染miR-145-5p inhibitor的RAW.264.7細(xì)胞在相同劑量LPS刺激下,誘導(dǎo)合成的炎性介質(zhì)IL-1、TNF-a表達(dá)增加水平被降低;相應(yīng)的,細(xì)胞上清誘導(dǎo)的MLE-12炎性損傷程度也被減弱。結(jié)論:(1)miR-744-5p、miR-145-5p這兩種miRNAs均與LPS誘導(dǎo)的炎性肺損傷存在相關(guān)性;(2)過表達(dá)miRNA-145-5p加重LPS誘導(dǎo)的肺上皮細(xì)胞炎性損傷,呈現(xiàn)LPS高反應(yīng)性;下調(diào)miRNA-145-5p減輕LPS誘導(dǎo)的肺上皮細(xì)胞炎性損傷,呈現(xiàn)LPS低反應(yīng)性;提示miRNA-145-5p與LPS誘導(dǎo)的肺上皮細(xì)胞炎性損傷關(guān)系更為密切,故篩選為下一步實驗的研究對象。第三部分下調(diào)Smad3加重LPS誘導(dǎo)的炎性肺損傷目的:在細(xì)胞水平驗證下調(diào)Smad3可加重LPS的炎性肺損傷效應(yīng)方法:轉(zhuǎn)染si-RNA抑制巨噬細(xì)胞內(nèi)Smad3的表達(dá)與活化,RT-PCR檢測Smad3、IL-1、TNF-a表達(dá)量,Western Blot檢測Smad3/P-Smad3蛋白表達(dá)量,CCK-8檢測細(xì)胞增殖。結(jié)果:(1)轉(zhuǎn)染Smad3 si-RNA可下調(diào)巨噬細(xì)胞內(nèi)Smad3的mRNA表達(dá)水平、蛋白質(zhì)表達(dá)水平與磷酸化程度;(2)轉(zhuǎn)染Smad3 si-RNA與轉(zhuǎn)染隨機序列的RAW264.7細(xì)胞相比,相同LPS刺激可顯著增加前者IL-1、TNF-a的mRNA表達(dá)量;(3)在相同LPS刺激下,轉(zhuǎn)染Smad3 si-RNA的RAW264.7細(xì)胞上清對MLE-12炎性損傷程度更重。結(jié)論:下調(diào)Smad3可加重LPS誘導(dǎo)的炎性肺損傷。第四部分miR-145-5p通過下調(diào)Smad3加重LPS誘導(dǎo)的炎性肺損傷目的:(1)驗證miR-145-5p可下調(diào)Smad3表達(dá);(2)驗證miR-145-5p加重LPS誘導(dǎo)的炎性肺損傷的效應(yīng)由Smad3介導(dǎo)。方法:轉(zhuǎn)染miRNA mimic實現(xiàn)miRNA在細(xì)胞內(nèi)的高表達(dá),轉(zhuǎn)染miRNA inhibitor下調(diào)miRNA在細(xì)胞內(nèi)的表達(dá),轉(zhuǎn)染si-RNA抑制巨噬細(xì)胞內(nèi)Smad3的表達(dá)與活化,RT-PCR檢測Smad3、IL-1、TNF-a表達(dá)量,cck8檢測細(xì)胞增殖,流氏檢測細(xì)胞凋亡。結(jié)果:(1)轉(zhuǎn)染miRNA-145-5p inhibitor可提高Smad3的mRNA、蛋白及磷酸化水平;(2)轉(zhuǎn)染Smad3 si-RNA后,過表達(dá)miR-145-5p mimic誘導(dǎo)的LPS高反應(yīng)性和下調(diào)miR-145-5p誘導(dǎo)的LPS低反應(yīng)性均被阻斷。結(jié)論:(1)miRNA-145-5p可下調(diào)Smad3表達(dá);(2)miRNA-145-5p通過下調(diào)Smad3加重LPS誘導(dǎo)的炎性肺損傷;(3)抑制miR-145-5p通過上調(diào)Smad3表達(dá)進(jìn)而減輕LPS誘導(dǎo)的炎性肺損傷。
【學(xué)位單位】：中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R459.7
【部分圖文】：

miRNA-145-5P 通過下調(diào) Smad3 加重膿基于 Gene Ontology 數(shù)據(jù)庫采用 R 語言分析 miRNA 候選靶 功 能 ， 篩 選 與 炎 癥 免 疫 生 物 功 能 相 關(guān) 聯(lián) 的 miRyclopedio 數(shù)據(jù)庫采用 R 語言分析候選 miRNA 靶基因集合參找參與免疫炎癥相關(guān)信號通路的 miRNAs。我們進(jìn)一步將 m種；4. 為了從中篩選出與Smad3高度相關(guān)的miRNAs, 我們利rgetScan 三大數(shù)據(jù)庫對這 162 種 miRNAs 進(jìn)行靶基因預(yù)測分 Smad3 的 miRNAs，共計 23 種（圖 1-1）。

圖 1-2 miR-145-5p 在 Targetscan(A)/miRDB(B)數(shù)據(jù)庫中靶向 Smad3 的 miRNAs 可能性排序居前列，miR-744-5p在 Targetscan(C)數(shù)據(jù)庫中靶向 Smad3 的 miRNAs 可能性排序居前列，D：miR-744-5p、miR-145-5p 靶向 Smad3序列分析為進(jìn)一步深入探究 miR-744-5p、miR-145-5p 在膿毒癥炎性肺損傷中的作用及機制，我們擬從動物和細(xì)胞兩個維度展開研究。分別探索構(gòu)建 LPS 誘導(dǎo)的炎性肺損傷動物模型和細(xì)胞模型模擬膿毒癥肺組織炎性損傷，并對模型進(jìn)行驗證。

實驗結(jié)果一、構(gòu)建并驗證 LPS 誘導(dǎo)的炎性肺損傷動物模型（一）LPS 腹腔注射法誘導(dǎo)小鼠炎性肺損傷為了構(gòu)建 LPS 誘導(dǎo)的炎性肺損傷動物模型，進(jìn)而模擬膿毒癥肺組們通過查閱文獻(xiàn)擬采用經(jīng)典的 LPS 腹腔注射法構(gòu)建小鼠膿毒癥模型，臟大體形態(tài)觀測、肺組織切片染色、肺組織分子水平三個維度驗證是擬膿毒癥肺組織炎性損傷。依據(jù)文獻(xiàn)，我們采用 3 組 LPS 濃度（15 mg/kg、20 mg/kg）誘導(dǎo)疾病發(fā)生。（二）LPS 誘導(dǎo)的炎性肺損傷動物模型肺組織損傷明與對照組相比，膿毒癥小鼠肺組織大體觀可見出血增加，水腫加重（干重比明顯增加，提示膿毒癥導(dǎo)致肺組織水腫加重（圖 1-4）；組織學(xué)肺組織充血增加，肺泡破壞加重，肺間質(zhì)增厚，炎性細(xì)胞浸潤增多（圖

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本文編號：2816991