【摘要】：目的:先天性低促性腺激素性性腺功能減退癥(Congenital hypogonadotropic hypogonadism,CHH)是由促性腺激素釋放激素(Gonadotropin-releasing Hormone,Gn RH)合成、分泌和作用障礙引起的一類內(nèi)分泌疾病;若同時(shí)伴有嗅覺障礙則稱為Kallmann綜合征(KS)。第一部分,系統(tǒng)全面的闡述CHH的遺傳學(xué)病因、臨床表現(xiàn)、診斷及鑒別診斷、治療和逆轉(zhuǎn)以及基因檢測和遺傳咨詢,為CHH的研究提供了良好的理論基礎(chǔ)。第二部分,研究分析76例CHH男性患者的臨床特征(包括生殖相關(guān)表型與非生殖相關(guān)表型)發(fā)生率和內(nèi)分泌激素水平變化,旨在為臨床診斷提供重要參考依據(jù)。第三部分,研究兩個(gè)KS家系,從遺傳學(xué)角度明確家系患病原因并探討基因型-表型對(duì)應(yīng)關(guān)系,同時(shí)為患者的臨床治療和遺傳咨詢奠定基礎(chǔ)。方法:第一部分,從Pubmed數(shù)據(jù)庫搜集、查閱并整理CHH文獻(xiàn),綜述CHH的病因?qū)W、診斷和治療等。第二部分研究,對(duì)臨床收集的76例CHH患者進(jìn)行詳細(xì)的臨床檢查和評(píng)估,采用SPSS 20.0軟件對(duì)評(píng)估數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,并用卡方檢驗(yàn)法進(jìn)行差異性驗(yàn)證。第三部分研究,針對(duì)兩個(gè)KS家系,采集患者及其家系成員外周血,利用全外顯子組測序技術(shù)捕獲患者的外顯子區(qū)域,對(duì)高通量測序數(shù)據(jù)進(jìn)行篩選、過濾和整理,分析患者可能致病突變;并通過聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)擴(kuò)增,Sanger測序以及生物信息學(xué)分析等驗(yàn)證該變異位點(diǎn)。結(jié)果:首先,對(duì)76例男性CHH先證者研究,發(fā)現(xiàn)CHH患者生殖相關(guān)表型小陰莖(16/76)發(fā)生率較高;而伴發(fā)的非生殖表型大多在KS中發(fā)現(xiàn),主要包括:聽力障礙(5/76),高度近視(2/76),虹膜發(fā)育不全(3/76),先天性唇/腭裂(3/76),和腎臟發(fā)育不良(2/76)等。其次,對(duì)一KS家系基因診斷研究,結(jié)果分析FGFR1基因突變(c.1810 GA,p.604 QX)極有可能為該家系的致病原因。經(jīng)驗(yàn)證,突變在家系中與疾病共分離;生物信息學(xué)分析,同源性比對(duì)該突變位點(diǎn)編碼的氨基酸在不同物種中高度保守;并在SNP數(shù)據(jù)庫和200名正常對(duì)照中未發(fā)現(xiàn)該變異位點(diǎn),排除位點(diǎn)多態(tài)性。最后,在合并耳聾和虹膜異色的Kallmann綜合征家系中,對(duì)先證者的高通量測序數(shù)據(jù)分析,提示SOX10基因突變(c.1287del G,p.G429G fs*73)可能是致病突變。經(jīng)驗(yàn)證,突變在家系中與疾病共分離;生物信息學(xué)分析,SOX10基因突變后(c.1287del G,p.G429G fs*73),編碼的氨基酸序列明顯錯(cuò)亂且提前終止,產(chǎn)生截短蛋白。結(jié)論:本研究統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn),臨床上CHH常伴多種非生殖表型,這對(duì)臨床醫(yī)生進(jìn)行臨床診斷時(shí)提供了重要的參考依據(jù)。另一方面,明確了兩個(gè)KS家系的遺傳學(xué)病因,FGFR1基因突變和SOX10基因突變;不僅豐富了基因的突變譜,有利于基因型-表型的對(duì)應(yīng),而且為患者后續(xù)的臨床評(píng)估、用藥指導(dǎo)和遺傳咨詢等提供了重要依據(jù)。
【學(xué)位授予單位】：江蘇大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R588.1;R440
【圖文】：

到垂體門靜脈系統(tǒng)中。GnRH 結(jié)合由垂體前葉中的促性腺細(xì)胞表達(dá)HR，然后通過下丘腦-垂體-性腺（HPG）軸調(diào)節(jié)促性腺激素，如黃體生成）和促卵泡激素（FSH））的合成和釋放，進(jìn)而控制性腺成熟和成年生17]。影響 GnRH 神經(jīng)元命運(yùn)和遷移有關(guān)的基因 根據(jù)基因參與 GnRH 神經(jīng)元、遷移、分泌和作用等不同過程，將其分類（圖 1.1）。目前文獻(xiàn)已報(bào)道 CHH 致病或候選基因，如：編碼成纖維細(xì)胞生長因子 8（FGF8）信號(hào)轉(zhuǎn)蛋白[18-22]，染色質(zhì)結(jié)構(gòu)域解旋酶 DNA 結(jié)合蛋白 7（CHD7）[23-27]和性別決 Y 框-盒 10（SOX10）[28,29]影響鼻區(qū)的神經(jīng)生態(tài)位面積和顱面發(fā)育。相反ann 綜合征蛋白（KAL1 編碼；該基因現(xiàn)稱為 ANOS1）[12]，前動(dòng)力蛋白動(dòng)力蛋白受體 2（分別由 PROK2 和 PROKR2 編碼）[30-33]，WD 重復(fù)結(jié)構(gòu)DR11 編碼）[34,35]，信號(hào)素 3A（SEMA3A 編碼）[36-38]和 FEZ 家族鋅指 1（FEZ）[39]影響 GnRH 神經(jīng)元遷移。

圖 1.2 整個(gè)生命周期中 HPG 軸的活動(dòng)。與不可逆 CHH（紅線）相比，從胎兒到成年正常的GnRH 和 LH 分泌（藍(lán)線）。并且在生命周期的不同發(fā)育階段，列舉出男性 CHH 患者相應(yīng)的生殖表型。縮寫注釋：CHH，先天性低促性腺激素性性腺功能減退癥；GnRH，促性腺激素釋放激素；HPG，下丘腦-垂體-性腺；LH，黃體生成素。Figure 1.2 Activity of the HPG axis across the lifespan. Normal GnRH and LH secretion fromfetal life to adulthood (blue line) compared with non-reversible CHH (red line). Reproductive

.3 CHH 診斷與鑒別診斷流程�？s寫，LH：黃體生成素；FSH：卵泡刺激素；MRI：磁成像；nIHH：嗅覺正常的特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥。gure 1.3 CHH diagnosis and differential diagnosis process. Abbreviations, LH: Luteinizingone; FSH: Follicle stimulating hormone; MRI: Magnetic resonance imaging; nIHH: normalIdiopathic hypogonadotropic hypogonadism. 男性 CHH 的治療和“逆轉(zhuǎn)”

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前2條

1 劉夢瑩;鄔玲仟;;Kallmann綜合征遺傳學(xué)研究進(jìn)展[J];國際生殖健康/計(jì)劃生育雜志;2014年03期

2 陳芳;竇京濤;呂朝暉;楊國慶;杜錦;郭清華;王先令;谷偉軍;楊麗娟;巴建明;母義明;陸菊明;;女性特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥與垂體柄中斷綜合征臨床特征比較[J];山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào);2012年02期

相關(guān)會(huì)議論文 前1條

1 鄭郁;張曉琳;母義明;;促性腺激素釋放激素興奮試驗(yàn)對(duì)多種性發(fā)育疾病的診斷價(jià)值[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第二屆糖尿病及性腺疾病學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2012年

本文編號(hào)：2806440