【摘要】：多發(fā)性硬化(multiple sclerosis,MS)是中樞神經系統(tǒng)的炎性脫髓鞘性自身免疫性疾病,是青年人最常見的一種慢性退行性神經系統(tǒng)疾病。MS好發(fā)于20-40歲年輕人,女性比較多見,男女患病比例大約為1:3。絕大多數患者最終會發(fā)展為嚴重的殘疾,包括運動功能障礙、感覺異常和認知功能損害等,給患者的家庭以及整個社會帶來了沉重的負擔。有40%-70%的MS患者存在有認知功能損害,受損的認知功能主要有信息處理速度、即刻和延遲記憶、執(zhí)行功能、注意力和視覺空間功能等。根據病程進展和疾病嚴重程度的不同,MS可分為四個亞型:(a)復發(fā)緩解型(relapsing-remittingMS,RRMS),是最常見的類型,占所有MS的85%-90%,表現(xiàn)為多次緩解復發(fā);(b)繼發(fā)進展型(secondary progressive MS,SPMS),是由RRMS發(fā)展而來,神經功能障礙進行性加重;(c)原發(fā)進展型(primary progressive MS,PPMS),占所有MS的8%-10%,緩慢持續(xù)性神經功能退變;(d)進展復發(fā)型(progressive relapsing MS,PRMS),最少見,5%,和PPMS相似,但是有復發(fā)。研究表明,MS各亞型的認知損害表現(xiàn)不同,且在疾病的復發(fā)和進展階段有不同的病理生理學特點。MS認知損害的病理機制很復雜,包括神經元和膠質細胞的異常,并伴隨有結構和代謝的異常。越來越多的研究證明氨基酸類神經遞質,如抑制性神經遞質γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid,GABA)和興奮性神經遞質谷氨酸,參與了多發(fā)性硬化的病理生理進程。氫質子磁共振波譜(proton magnetic resonance spectroscopy,1H-MRS)是一種無創(chuàng)的影像學檢查技術,可以定量探測活體組織內代謝物的含量。有磁共振波譜研究發(fā)現(xiàn)MS患者腦內谷氨酸的含量異常降低,RRMS患者的海馬和扣帶回皮質內的谷氨酸含量與損害的記憶功能具有相關性。但另外一些研究結果不同,發(fā)現(xiàn)MS患者在丘腦和海馬的谷氨酸含量與健康對照組相比沒有顯著差異。因此,對MS患者腦內谷氨酸含量的進一步探測是很有必要的,能夠反映MS的這種神經遞質的變化,并能探測其與認知損害的關系。常規(guī)磁共振波譜(1H MRS)對于活體內GABA的探測準確性是受限的,因為GABA在體內的濃度相對較低,而且與肌酸、谷氨酸和天門冬氨酸等主要代謝物的較強信號波譜有重疊。Mescher-Garwood point resolved spectroscopy(MEGA-PRESS)是一個新的波譜編輯技術,通過兩個頻率選擇-高斯反轉脈沖和波譜編輯技術,使3.02ppm處GABA和肌酸分離,從而選擇性地探測活體內GABA含量,已經成功應用于許多神經疾病和精神疾病,以及對正常人的研究。最近一篇應用MEGA-PRESS技術的研究報道,在進展期MS患者腦內的感覺運皮質GABA含量降低。但是目前,關于RRMS的GABA含量的波譜研究較少,關于RRMS患者GABA含量和認知障礙的相關性的研究報道亦很少。因此,本課題研究的第一部分,我們應用MEGA-PRESS序列探測RRMS患者和健康志愿者在后扣帶回(posterior cingulate cortex,PCC)、內側前額葉(medial pre-frontal cortex,mPFC)和左側海馬區(qū)的GABA含量,并進一步探討GABA含量與認知功能測試結果的關系;第二部分,我們對RRMS患者腦內的谷氨酸含量進行探測,探討RRMS患者與健康志愿者在相應腦區(qū)內谷氨酸含量是否存在差異,及其與認知功能損害的關系。論文包括兩個部分,摘要如下:第一部分:多發(fā)性硬化患者腦內GABA含量與認知功能相關性的MRS研究目的γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid,GABA)是腦內主要的抑制性神經遞質。研究表明異常的GABA能神經傳遞系統(tǒng)參與了多發(fā)性硬化(MS)的病理生理進程。我們旨在應用MEGA-PRESS波譜編輯技術探測RRMS患者腦內GABA含量改變,并進一步探討GABA含量改變和RRMS患者的認知障礙是否具有相關性。材料與方法納入28例臨床診斷為RRMS的患者和26例年齡、性別和教育程度匹配的健康志愿者(HCs)。所有患者符合2010版多發(fā)性硬化McDonald診斷標準,并且在檢查前3個月內沒有復發(fā)病史或使用皮質類固醇。所有受試者進行了 3D T1WI和T2-FLAIR成像,并應用MEGA-PRESS序列采集后扣帶回(PCC)、內側前額葉(mPFC)和左側海馬區(qū)的GABA波譜數據。掃描設備采用荷蘭飛利浦的Achieva3.0TMR掃描儀,發(fā)射和接收線圈采用8通道頭部相控陣線圈。由于MEGA-PRESS序列測得的GABA信號包括了少量的大分子物質和高肌肽,而非純凈的GABA,因此,本研究中的GABA含量標記為GABA+。使用“Gannet 2.0”軟件(GABA-MRSAnalysisTool)對GABA+數據進行后處理,利用高斯曲線擬合GABA+波峰。所有患者與志愿者均接受神經心理學測驗。信息處理速度的評估是采用數字符號模式測驗(Symbol-Digit Modalities Test,SDMT)。執(zhí)行功能是應用連線測驗(Trail-makingtest,TMT)來評估。記憶力通過聽覺詞語學習測驗(Rey Auditory Verbal Learning Test,RAVLT)來評估,包括有即刻記憶和延遲記憶。視覺空間能力的評估是采用復雜圖形測驗(Rey-Osterrich complex figure test,RCFT)。注意力是通過 Stroop 色詞測驗(Stroop color word interference test,Stroop)來評估。對于每一項測試的原始分數進行z-score標準化后進行統(tǒng)計分析。統(tǒng)計學分析采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件。p0.05為差異具有統(tǒng)計學意義�；颊呓M和對照組的GABA+含量比較應用協(xié)方差分析(ANCOVA),年齡作為協(xié)變量。用Pearson相關系數(r)來檢驗GABA+含量和認知測試評分的相關性。結果和對照組相比,多發(fā)性硬化患者的PCC和左側海馬區(qū)GABA+含量降低(PCC:F = 4.655,p = 0.036;左側海馬:F=4.504,p= 0.039);而組間 GABA+含量在mPFC并無統(tǒng)計學差異(p=0.88,p = 0.353)。在患者組,記憶力聽覺詞語學習測驗(RAVLT)評分和左側海馬區(qū)GABA+含量呈正相關(r=0.451,p = 0.016)(即刻記憶:r=0.477,p=0.01;延遲記憶:r=0.471,p=0.011)�；颊呓M的執(zhí)行功能連線測驗(TMT)評分和PCC的GABA+含量呈負相關(r =-0.452,p= 0.016)。這些相關性都有同樣的方向:GABA+含量越低,認知功能受損的程度越嚴重。mPFC的GABA+含量和認知測試不具有相關性。結論與對照組相比,RRMS患者腦內后扣帶回(PCC)和左側海馬GABA+含量顯著降低,并且降低的GABA+含量與損害的認知功能具有相關性。本研究表明GABA能功能失調可能參與了 RRMS的病理過程,為RRMS認知損害的神經化學機制提供了影像學標記。第二部分:多發(fā)性硬化患者腦內谷氨酸含量與認知功能相關性的MRS研究目的比較RRMS患者和健康志愿者腦內谷氨酸含量,探討谷氨酸含量和RRMS患者的認知障礙是否具有相關性。材料與方法研究對象包括20例臨床診斷為RRMS的患者和25例年齡、性別和教育程度匹配的健康志愿者(HCs)。所有患者符合2010版多發(fā)性硬化McDonald診斷標準,并且在檢查前3個月內沒有復發(fā)病史或使用皮質類固醇。掃描設備采用荷蘭飛利浦的Achieva 3.0 T MR掃描儀,發(fā)射和接收線圈采用8通道頭部相控陣線圈。所有研究對象進行3DT1WI、T2-FLAIR成像和MRS掃描。MRS掃描應用PRESS序列,采集后扣帶回(PCC)、內側前額葉(mPFC)和左側海馬區(qū)的谷氨酸含量,應用LCModel軟件對PRESS序列的波譜數據進行后處理分析,重點關注谷氨酸。所有受試者均進行認知功能評估,方法同第一部分。量表包括數字符號模式測驗(SDMT)、連線測驗(TMT)、聽覺詞語學習測驗(RAVLT)、復雜圖形測驗(RCFT)和Stroop色詞測驗(Stroop)。對于每一項測試的原始分數進行z-score標準化后進行統(tǒng)計分析。統(tǒng)計學分析采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件。p0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。患者組和對照組谷氨酸含量的比較應用協(xié)方差分析(ANCOVA),年齡作為協(xié)變量。用Pearson相關系數(r)來檢驗谷氨酸含量和認知測試評分的相關性。結果和對照組相比,多發(fā)性硬化患者的左側海馬區(qū)谷氨酸含量降低(F=5.300,p= 0.026);而組間谷氨酸含量在PCC和mPFC并無統(tǒng)計學差異(PCC:F=2.209,p = 0.145;mPFC:F= 1.238,p= 0.272)。在患者組,記憶力聽覺詞語學習測驗(RAVLT)評分和海馬區(qū)谷氨酸含量呈正相關(r = 0.614,p = 0.004)(即刻記憶:r = 0.511,p= 0.021;延遲記憶:r =0.539,p=0.014)�；颊呓M的復雜圖形測驗(RCFT)評分和mPF的谷氨酸含量呈正相關(r = 0.534,p = 0.015)。PCC的谷氨酸含量和認知測試不具有相關性。結論RRMS患者左側海馬谷氨酸含量降低,而且,左側海馬和內側前額葉(mPFC)的谷氨酸含量與認知損害具有相關性。這些結果說明RRMS患者腦內存在谷氨酸能神經遞質系統(tǒng)功能異常,有助于我們進一步了解多發(fā)性硬化的病理過程。
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R744.51;R445.2
【圖文】：

Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ邋（ｐｐｍ）逡逑圖１．邋一例復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化患者的ＭＥＧＡ－ＰＲＥＳＳ序列感興趣區(qū)定位、分逡逑割圖和代表波譜。３Ｄ邋Ｔ１－ＴＦＥ序列的矢狀位和冠狀位圖像示波譜感興趣區(qū)（白色逡逑方框）放置于后扣帶回（ａｌ，ａ２）、內側前額葉（ｂｌ，ｂ２）和左側海馬（ｃｌ，ｃ２）。逡逑ａ３、ｂ３和ｃ３分別代表后扣帶回、內側前額葉和左側海馬的灰白質分割圖像。逡逑

圖２．多發(fā)性硬化（ＭＳ）患者組和健康對照組（ＨＣｓ）之間ＧＡＢＡ＋值的比較結逡逑果。圖ａ、ｂ和ｃ分別代表后扣帶回、內側前額葉和左側海馬的組間比較結果。逡逑ＭＳ組的后扣帶回及左側海馬ＧＡＢＡ＋值均顯著低于對照組，分別ｐ邋＝邋０．０３６、ｐ邋＝逡逑

ＧＡＢＡ＋邋，邋ＩＵ邐ＧＡＢＡ＋邋，邋ＩＵ逡逑圖３．邋ＭＳ患者左側海馬和后扣帶回ＧＡＢＡ＋值和認知Ｚ分數的相關性分析結果。逡逑圖ａ代表左側海馬ＧＡＢＡ＋值和ＲＡＶＬＴ即刻記憶呈正相關，圖ｂ代表左側海馬逡逑ＧＡＢＡ＋值和ＲＡＶＬＴ延遲記憶呈正相關，圖ｃ代表左側海馬ＧＡＢＡ＋值和ＲＡＶＬＴ逡逑總分數呈正相關。圖ｄ示后扣帶回ＧＡＢＡ＋值和ＴＭＴ分數呈負相關。ＲＡＶＬＴ－Ｉ邋＝逡逑

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本文編號：2798039