【摘要】：第一部分CMIP和HPR基因多態(tài)性與廣西毛南族和漢族人群的血脂水平的相關(guān)研究背景:心血管疾病是全世界范圍內(nèi)患者的主要死亡原因。近年來(lái)我國(guó)以動(dòng)脈粥樣硬化為基礎(chǔ)的缺血性心血管病發(fā)病率仍在不斷上升。資料表明,血脂異常是動(dòng)脈粥樣硬化的重要原因。已知血脂水平受環(huán)境因素、遺傳因素以及環(huán)境-遺傳因素相互作用的影響。近年來(lái)幾個(gè)大型的全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)了一些新的可能與血脂相關(guān)的基因,這些基因與血脂水平的關(guān)系有待進(jìn)一步被證實(shí)。例如,近年研究發(fā)現(xiàn),CMIP(c-Maf inducing protein)和HPR(Haptoglobin-related protein)基因與血脂總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平有緊密聯(lián)系。毛南族是我國(guó)55個(gè)少數(shù)民族之一,也是廣西特有的幾個(gè)少數(shù)民族之一,其地理位置、居住環(huán)境、飲食習(xí)慣、生活方式、族內(nèi)通婚和遺傳背景等特征與當(dāng)?shù)氐臐h族人群有較大的差異,是我們研究環(huán)境因素、基因遺傳特質(zhì)、基因-基因、基因-環(huán)境交互作用較佳的群體。我們選擇CMIP和HPR基因相關(guān)的5個(gè)新近發(fā)現(xiàn)可能與血脂相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性(SNP)位點(diǎn)進(jìn)行基因分型,分析某些環(huán)境和遺傳因素以及它們的相互作用對(duì)毛南族人群血脂水平的影響,并與當(dāng)?shù)貪h族人群做對(duì)照。目的:了解廣西環(huán)江縣毛南族和當(dāng)?shù)貪h族人群血脂水平分布情況及差異,分析兩民族人群CMIP和HPR基因SNPs以及它們的單倍體與血脂水平的相關(guān)關(guān)系,探討民族、性別、環(huán)境因素、遺傳因素以及環(huán)境-遺傳因素相互作用對(duì)血脂水平的影響。方法:在聚居于廣西西北部環(huán)江毛南族自治縣上南、中南和下南山區(qū)的毛南族居民中按國(guó)際流行病學(xué)的調(diào)查方法,分層隨機(jī)抽取祖宗三代均為毛南族的居民和當(dāng)?shù)刈孀谌鶠闈h族的居民作研究對(duì)象,研究對(duì)象均為≥18歲的成人。進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查和體格檢查。抽空腹血,取血清測(cè)定總TC、甘油三酯(TG)、HDL-C、LDL-C、載脂蛋白(Apo)A1及Apo B。計(jì)算體重指數(shù)(BMI)、Apo A1/Apo B比值。全血提取DNA。用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)和限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性(PCR-RFLP)等方法對(duì)CMIP和HPR基因5個(gè)單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)(CMIP rs2925979、CMIP rs16955379及CMIP rs56823429;HPR rs2000999及HPR rs1065360)進(jìn)行檢測(cè)及基因分型,基因型結(jié)果用PCR產(chǎn)物直接測(cè)序法進(jìn)行驗(yàn)證。分析CMIP和HPR SNPs各基因型及等位基因在兩個(gè)民族和性別中的分布以及與血脂水平的關(guān)系。評(píng)估兩民族及其合并人群的基因型、等位基因以及一些環(huán)境因素與血脂水平的相關(guān)性。采用SHEsis在線軟件分析各位點(diǎn)之間的連鎖不平衡(LD)、估算D'值或r2值以及單倍體。結(jié)果:最后納入研究的對(duì)象:毛南族1263人,漢族人群1251人,毛南族人群的年齡和性別構(gòu)成與漢族人群比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。廣西毛南族和漢族人群在TG、HDL-C、LDL-C及Apo B水平方面均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,毛南族人群TG、LDL-C及Apo B水平更高,HDL-C水平更低。CMIP rs16955379、CMIP rs2925979、HPR rs1065360及HPR rs2000999的基因型與等位基因頻率在毛南族和漢族間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。CMIP rs16955379基因型頻率在毛南族男女間,CMIP rs2925979基因型頻率在漢族男女及毛南族男女間,HPR rs2000999基因型頻率在漢族男女間,CMIP rs2925979等位基因頻率在毛南族男女間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。CMIP rs16955379不同基因型的HDL-C水平在漢族人群中有顯著差異;CMIP rs2925979不同基因型的TC、TG、LDL-C及Apo B水平在漢族人群,LDL-C水平在毛南族人群中有顯著差異;CMIP rs2925979不同基因型的TG水平在漢族男性,TC、LDL-C及Apo B水平在漢族女性間有顯著差異;HPR rs1065360不同基因型的Apo A1水平在漢族人群,Apo B水平在漢族男性中有顯著差異(5個(gè)位點(diǎn),P0.05/5,P值經(jīng)Bonferroni校正)。毛南和漢族人群的血脂水平與年齡、性別、腰圍、收縮壓、舒張壓、血糖、抽煙及飲酒等因素密切相關(guān)(P0.05)。CMIP rs16955379、CMIP rs2925979、CMIP rs56823429、HPR rs2000999及HPR rs1065360這5個(gè)位點(diǎn)存在連鎖不平衡。最常見(jiàn)的單倍型為G-C-A-G-T,毛南和漢族兩民族群體中G-C-A-G-T、G-T-C-A-T、A-T-C-A-T和G-T-A-G-T單倍體的頻率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。在漢族人群中G-C-A-G-T單倍體攜帶者與該單倍體非攜帶者的HDL-C水平、G-T-C-A-T單倍體攜帶者與該單倍體非攜帶者的TC及LDL-C水平、G-T-A-G-T單倍體攜帶者與該單倍體非攜帶者的LDL-C水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在毛南族人群中G-C-AG-T單倍體攜帶者與該單倍體非攜帶者的HDL-C及Apo A1水平,G-T-CA-T單倍體攜帶者與該單倍體非攜帶者的TC、LDL-C及Apo B水平,AT-C-A-C單倍體攜帶者與該單倍體非攜帶者的LDL-C水平,以及C-T-AG-T單倍體攜帶者與該單倍體非攜帶者的TC及LDL-C水平比較差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.0125,Bonferroni校正調(diào)整4個(gè)獨(dú)立測(cè)試對(duì)應(yīng)于P0.05)。在毛南族人群中攜帶G-C-A-G-T單倍體又吸煙或飲酒或超重或老年者;在漢族人群中攜帶G-C-A-G-T單倍體又吸煙或又超重或老年者等研究對(duì)象患血脂異常的風(fēng)險(xiǎn)增高(P0.05)。結(jié)論:廣西毛南族和當(dāng)?shù)貪h族人群血脂水平存在差異,血脂水平與年齡、性別、腰圍、血壓、血糖、抽煙及飲酒等因素密切相關(guān)。毛南族CMIP和HPR基因不同基因型和等位基因與血脂水平的關(guān)聯(lián)與當(dāng)?shù)貪h族人群比較存在顯著差異,CMIP及HPR基因多態(tài)性及其單倍體與血脂水平密切相關(guān),這種相關(guān)性具有民族和性別的特異性,攜帶單倍體G-C-A-G-T等的人群血脂異常的風(fēng)險(xiǎn)增高,且單倍體與環(huán)境因素的相互作用也對(duì)血脂異�；疾★L(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生影響。CMIP rs2925979、CMIP rs16955379、CMIP rs56823429、HPR rs2000999及HPR rs1065360這5個(gè)位點(diǎn)存在連鎖不平衡,交互作用協(xié)同影響脂質(zhì)代謝。第二部分CMIP基因多態(tài)性與Ig A腎病血脂水平及血脂異常的相關(guān)研究背景:Ig A腎病(Ig AN)是臨床上最常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球疾病,發(fā)病率高,約15-40%的患者可最終進(jìn)入終末期腎病,需要腎臟替代治療,耗費(fèi)大量的醫(yī)療資源。Ig AN是一種受多個(gè)基因、多種環(huán)境因素共同影響的復(fù)雜性疾病,目前發(fā)病機(jī)制尚未完全明確,大量研究提示遺傳因素在Ig AN的發(fā)病中起著重要的作用。Ig AN有約半數(shù)的患者合并血脂異常,是動(dòng)脈粥樣硬化高危人群。動(dòng)脈粥樣硬化是心血管疾病的常見(jiàn)病因,血脂異常是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。且有資料表明Ig AN患者無(wú)論是否進(jìn)展至慢性腎衰甚至終末期腎病,其最常見(jiàn)的并發(fā)癥及死因均為心血管疾病。血脂異常對(duì)慢性腎臟病心血管并發(fā)癥及腎臟進(jìn)展的影響作用已經(jīng)被證實(shí)。但I(xiàn)g AN患者是否存在血脂異常易感性的遺傳背景目前的研究資料非常有限。而CMIP基因是新近發(fā)現(xiàn)與TC、LDL-C及HDL-C水平均密切相關(guān)的基因。CMIP基因多態(tài)性與Ig AN血脂水平或血脂異常的關(guān)系如何迄今為止沒(méi)有研究報(bào)道。目的:了解Ig AN血脂異常及血脂正�；颊叩呐R床及病理特征差異。探討CMIP基因單核苷酸多態(tài)性(CMIP rs2925979及CMIP rs16955379)對(duì)Ig AN血脂水平及血脂異常的影響;分析Ig AN血脂水平的影響因素,明確CMIP基因SNPs對(duì)Ig AN血脂異常者的臨床及病理指標(biāo)的影響。方法:所有研究對(duì)象均來(lái)自于2010年08月至2017年12月期間在廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院確診為Ig AN的患者。收集患者腎穿基線臨床資料,包括體格檢查、TC、TG、HDL-C、LDL-C、Apo A1、Apo B及血糖結(jié)果,計(jì)算BMI、Apo A1/Apo B比值。血標(biāo)本提取DNA,進(jìn)行PCR擴(kuò)增,電泳成像驗(yàn)證,然后用PCR產(chǎn)物直接測(cè)序進(jìn)行基因分型。分析Ig AN血脂異�；颊呒癐g AN血脂正�；颊叩呐R床及病理資料特征及差異。對(duì)比Ig AN血脂異常組與正常血脂組的CMIP兩個(gè)位點(diǎn)等位基因及基因型頻率有無(wú)差異,分析兩位點(diǎn)不同基因型在血脂異常組和正常組間與各血脂水平的相關(guān)性。然后將每個(gè)位點(diǎn)對(duì)應(yīng)分組:Ig AN血脂異常者+攜帶該位點(diǎn)某等位基因者;Ig AN血脂異常者+不攜帶該位點(diǎn)某等位基因者;Ig AN非血脂異常者+攜帶該位點(diǎn)某等位基因者;Ig AN非血脂異常者+不攜帶該位點(diǎn)某等位基因者,將各組臨床及病理結(jié)果進(jìn)行分析比較。探討CMIP基因SNPs與Ig AN血脂水平及血脂異常的關(guān)系。分析Ig AN血脂水平的影響因素。基因型的Hardy-Weinberg平衡、連鎖不平衡(LD)計(jì)算及構(gòu)建、單倍體分析使用SHEsis軟件。結(jié)果:在543名Ig AN患者中,281例為血脂異常者(占51.7%)。Ig AN患者血脂正常組與血脂異常組之間比較BMI、TC、TG、LDL-C、Apo A1、收縮壓、舒張壓、尿素(BUN)、尿酸(UA)、腎小球?yàn)V過(guò)率估計(jì)值(e GFR)、白蛋白(Alb)、飲酒、腎功能下降、高血壓、水腫、血尿和小管萎縮間質(zhì)纖維化的差異程度等有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。CMIP rs16955379的基因型和等位基因頻率在兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。而CMIP rs2925979的基因型和等位基因頻率在兩組間比較差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。CMIP rs16955379不同基因型中HDL-C水平有差異(P0.05);CMIP rs2925979的不同基因型中TG及Apo A1水平有差異(P0.05)。CMIP rs16955379 C等位基因攜帶者與非攜帶者比較TG、Apo A1水平和Apo A1/Apo B比值有差異;CMIP rs2925979 A基因攜帶與非攜帶者比較TC、TG和Apo B水平有差異(2個(gè)位點(diǎn),P0.05/2,經(jīng)Bonferroni校正)。CMIP rs16955379 C等位基因攜帶與非攜帶者比較TG、HDL-C、收縮壓、舒張壓、脈壓差、系膜細(xì)胞增生、毛細(xì)血管內(nèi)增生和小管萎縮/間質(zhì)纖維化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),CMIP rs2925979 A基因攜帶與非攜帶者比較TC、舒張壓、BUN、血肌酐(Scr)、UA、尿蛋白定量、腎功能下降比例、尿蛋白、節(jié)段硬化、小管萎縮/間質(zhì)纖維化程度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。CMIP rs16955379 TT型基因型及是否攜帶C等位基因和CMIP rs2925979 GG基因型及是否攜帶A等位基因與血脂異常的發(fā)生緊密相關(guān);CMIP rs2925979 GG型基因型和CMIP rs16955379 C等位基因攜帶可降低血脂異常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Ig A腎病患者多元線性回歸分析顯示,TC水平與ALT、CMIP rs16955379攜帶C等位基因、高血壓、飲酒和UA相關(guān)聯(lián);TG與ALT、腎功能下降、CMIP rs16955379 C等位基因攜帶、飲酒、抽煙、BMI、UA和腎小管間質(zhì)病變相關(guān)聯(lián);HDL-C與ALT、CMIP rs16955379 C等位基因攜帶、UA、腎臟進(jìn)展、系膜細(xì)胞增生和毛細(xì)血管內(nèi)增生相關(guān)聯(lián);LDL-C與CMIP rs16955379 C等位基因攜帶、HBP、ALT和UA有關(guān);Apo A1與BMI和腎功能下降有關(guān);Apo B和腎功能下降、體重、CMIP rs2925979 A等位基因攜帶有關(guān);Apo A1/Apo B與腎功能下降和高血壓相關(guān)(均P0.05)。CMIP rs16955379及CMIP rs2925979兩位點(diǎn)存在連鎖遺傳不平衡,Ig AN血脂異常與正常組比較,rs2925979Grs16955379T、rs2925979A-rs16955379C及rs2925979A-rs16955379T單倍體的頻率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),rs2925979G-rs16955379T是最常見(jiàn)的單倍體。結(jié)論:Ig AN患者半數(shù)合并血脂異常,Ig AN血脂水平與高血壓、腎功能下降、抽煙、飲酒、尿酸水平、BMI水平及腎臟病理嚴(yán)重程度等密切相關(guān)。血脂異常者血壓更高、腎功能更差、血尿更明顯,腎小管間質(zhì)損害更嚴(yán)重。CMIP rs16955379的基因型和等位基因頻率在Ig AN血脂正常和血脂異常組之間存在差異。CMIP的SNP位點(diǎn)攜帶不同等位基因者與非攜帶者比較血脂水平存在差異,部分血脂異常與是否攜帶該等位基因密切相關(guān)。CMIP rs292597及CMIP rs16955379兩位點(diǎn)存在連鎖遺傳不平衡,rs2925979G-rs16955379是最常見(jiàn)單倍體,CMIP基因SNPs相關(guān)單倍體使Ig AN血脂異常的患病風(fēng)險(xiǎn)增加。
【學(xué)位授予單位】：廣西醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R692.31;R446.1
【圖文】：

CMIP 和 HPR 基因多態(tài)性與血脂水平及 IgA 腎病的相關(guān)研究 博士學(xué)位論文3.2 PCR 產(chǎn)物電泳結(jié)果樣本基因組 DNA 經(jīng)過(guò) PCR 擴(kuò)增后 2%瓊脂糖凝膠電泳和紫外光成像。結(jié)果如圖 1-1 示：CMIP rs16955379 為 581 bp；CMIP rs2925979 為588 bp；CMIP rs 56823429 為 299 bp；HPR rs1065360 為 619 bp；HPRrs2000999 為 336 bp 的單核苷酸序列。

CMIP 和 HPR 基因多態(tài)性與血脂水平及 IgA 腎病的相關(guān)研究 博士學(xué)位論文3.4 PCR 產(chǎn)物測(cè)序結(jié)果通過(guò) PCR-RFLP 檢測(cè)到的所有基因型，也分別通過(guò) DNA 直接測(cè)序證實(shí)了限制性內(nèi)切酶基因分型的準(zhǔn)確性，測(cè)序結(jié)果如圖 1-3-A、1-3-B、1-3-C、1-3-D、1-3-E。

CMIP 和 HPR 基因多態(tài)性與血脂水平及 IgA 腎病的相關(guān)研究 博士學(xué)位論文3.4 PCR 產(chǎn)物測(cè)序結(jié)果通過(guò) PCR-RFLP 檢測(cè)到的所有基因型，也分別通過(guò) DNA 直接測(cè)序證實(shí)了限制性內(nèi)切酶基因分型的準(zhǔn)確性，測(cè)序結(jié)果如圖 1-3-A、1-3-B、1-3-C、1-3-D、1-3-E。圖 1-3-A CMIP rs16955379 C>T 單核苷酸多態(tài)性的測(cè)序圖譜

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本文編號(hào)：2765832