發(fā)布時間：2020-07-22 12:40

【摘要】：第一部分CMIP和HPR基因多態(tài)性與廣西毛南族和漢族人群的血脂水平的相關(guān)研究背景:心血管疾病是全世界范圍內(nèi)患者的主要死亡原因。近年來我國以動脈粥樣硬化為基礎(chǔ)的缺血性心血管病發(fā)病率仍在不斷上升。資料表明,血脂異常是動脈粥樣硬化的重要原因。已知血脂水平受環(huán)境因素、遺傳因素以及環(huán)境-遺傳因素相互作用的影響。近年來幾個大型的全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)了一些新的可能與血脂相關(guān)的基因,這些基因與血脂水平的關(guān)系有待進一步被證實。例如,近年研究發(fā)現(xiàn),CMIP(c-Maf inducing protein)和HPR(Haptoglobin-related protein)基因與血脂總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平有緊密聯(lián)系。毛南族是我國55個少數(shù)民族之一,也是廣西特有的幾個少數(shù)民族之一,其地理位置、居住環(huán)境、飲食習(xí)慣、生活方式、族內(nèi)通婚和遺傳背景等特征與當?shù)氐臐h族人群有較大的差異,是我們研究環(huán)境因素、基因遺傳特質(zhì)、基因-基因、基因-環(huán)境交互作用較佳的群體。我們選擇CMIP和HPR基因相關(guān)的5個新近發(fā)現(xiàn)可能與血脂相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性(SNP)位點進行基因分型,分析某些環(huán)境和遺傳因素以及它們的相互作用對毛南族人群血脂水平的影響,并與當?shù)貪h族人群做對照。目的:了解廣西環(huán)江縣毛南族和當?shù)貪h族人群血脂水平分布情況及差異,分析兩民族人群CMIP和HPR基因SNPs以及它們的單倍體與血脂水平的相關(guān)關(guān)系,探討民族、性別、環(huán)境因素、遺傳因素以及環(huán)境-遺傳因素相互作用對血脂水平的影響。方法:在聚居于廣西西北部環(huán)江毛南族自治縣上南、中南和下南山區(qū)的毛南族居民中按國際流行病學(xué)的調(diào)查方法,分層隨機抽取祖宗三代均為毛南族的居民和當?shù)刈孀谌鶠闈h族的居民作研究對象,研究對象均為≥18歲的成人。進行問卷調(diào)查和體格檢查。抽空腹血,取血清測定總TC、甘油三酯(TG)、HDL-C、LDL-C、載脂蛋白(Apo)A1及Apo B。計算體重指數(shù)(BMI)、Apo A1/Apo B比值。全血提取DNA。用聚合酶鏈式反應(yīng)和限制性片段長度多態(tài)性(PCR-RFLP)等方法對CMIP和HPR基因5個單核苷酸多態(tài)性位點(CMIP rs2925979、CMIP rs16955379及CMIP rs56823429;HPR rs2000999及HPR rs1065360)進行檢測及基因分型,基因型結(jié)果用PCR產(chǎn)物直接測序法進行驗證。分析CMIP和HPR SNPs各基因型及等位基因在兩個民族和性別中的分布以及與血脂水平的關(guān)系。評估兩民族及其合并人群的基因型、等位基因以及一些環(huán)境因素與血脂水平的相關(guān)性。采用SHEsis在線軟件分析各位點之間的連鎖不平衡(LD)、估算D'值或r2值以及單倍體。結(jié)果:最后納入研究的對象:毛南族1263人,漢族人群1251人,毛南族人群的年齡和性別構(gòu)成與漢族人群比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。廣西毛南族和漢族人群在TG、HDL-C、LDL-C及Apo B水平方面均存在統(tǒng)計學(xué)差異,毛南族人群TG、LDL-C及Apo B水平更高,HDL-C水平更低。CMIP rs16955379、CMIP rs2925979、HPR rs1065360及HPR rs2000999的基因型與等位基因頻率在毛南族和漢族間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。CMIP rs16955379基因型頻率在毛南族男女間,CMIP rs2925979基因型頻率在漢族男女及毛南族男女間,HPR rs2000999基因型頻率在漢族男女間,CMIP rs2925979等位基因頻率在毛南族男女間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。CMIP rs16955379不同基因型的HDL-C水平在漢族人群中有顯著差異;CMIP rs2925979不同基因型的TC、TG、LDL-C及Apo B水平在漢族人群,LDL-C水平在毛南族人群中有顯著差異;CMIP rs2925979不同基因型的TG水平在漢族男性,TC、LDL-C及Apo B水平在漢族女性間有顯著差異;HPR rs1065360不同基因型的Apo A1水平在漢族人群,Apo B水平在漢族男性中有顯著差異(5個位點,P0.05/5,P值經(jīng)Bonferroni校正)。毛南和漢族人群的血脂水平與年齡、性別、腰圍、收縮壓、舒張壓、血糖、抽煙及飲酒等因素密切相關(guān)(P0.05)。CMIP rs16955379、CMIP rs2925979、CMIP rs56823429、HPR rs2000999及HPR rs1065360這5個位點存在連鎖不平衡。最常見的單倍型為G-C-A-G-T,毛南和漢族兩民族群體中G-C-A-G-T、G-T-C-A-T、A-T-C-A-T和G-T-A-G-T單倍體的頻率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。在漢族人群中G-C-A-G-T單倍體攜帶者與該單倍體非攜帶者的HDL-C水平、G-T-C-A-T單倍體攜帶者與該單倍體非攜帶者的TC及LDL-C水平、G-T-A-G-T單倍體攜帶者與該單倍體非攜帶者的LDL-C水平比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。在毛南族人群中G-C-AG-T單倍體攜帶者與該單倍體非攜帶者的HDL-C及Apo A1水平,G-T-CA-T單倍體攜帶者與該單倍體非攜帶者的TC、LDL-C及Apo B水平,AT-C-A-C單倍體攜帶者與該單倍體非攜帶者的LDL-C水平,以及C-T-AG-T單倍體攜帶者與該單倍體非攜帶者的TC及LDL-C水平比較差異也有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.0125,Bonferroni校正調(diào)整4個獨立測試對應(yīng)于P0.05)。在毛南族人群中攜帶G-C-A-G-T單倍體又吸煙或飲酒或超重或老年者;在漢族人群中攜帶G-C-A-G-T單倍體又吸煙或又超重或老年者等研究對象患血脂異常的風(fēng)險增高(P0.05)。結(jié)論:廣西毛南族和當?shù)貪h族人群血脂水平存在差異,血脂水平與年齡、性別、腰圍、血壓、血糖、抽煙及飲酒等因素密切相關(guān)。毛南族CMIP和HPR基因不同基因型和等位基因與血脂水平的關(guān)聯(lián)與當?shù)貪h族人群比較存在顯著差異,CMIP及HPR基因多態(tài)性及其單倍體與血脂水平密切相關(guān),這種相關(guān)性具有民族和性別的特異性,攜帶單倍體G-C-A-G-T等的人群血脂異常的風(fēng)險增高,且單倍體與環(huán)境因素的相互作用也對血脂異�；疾★L(fēng)險產(chǎn)生影響。CMIP rs2925979、CMIP rs16955379、CMIP rs56823429、HPR rs2000999及HPR rs1065360這5個位點存在連鎖不平衡,交互作用協(xié)同影響脂質(zhì)代謝。第二部分CMIP基因多態(tài)性與Ig A腎病血脂水平及血脂異常的相關(guān)研究背景:Ig A腎病(Ig AN)是臨床上最常見的原發(fā)性腎小球疾病,發(fā)病率高,約15-40%的患者可最終進入終末期腎病,需要腎臟替代治療,耗費大量的醫(yī)療資源。Ig AN是一種受多個基因、多種環(huán)境因素共同影響的復(fù)雜性疾病,目前發(fā)病機制尚未完全明確,大量研究提示遺傳因素在Ig AN的發(fā)病中起著重要的作用。Ig AN有約半數(shù)的患者合并血脂異常,是動脈粥樣硬化高危人群。動脈粥樣硬化是心血管疾病的常見病因,血脂異常是心血管疾病的獨立危險因素。且有資料表明Ig AN患者無論是否進展至慢性腎衰甚至終末期腎病,其最常見的并發(fā)癥及死因均為心血管疾病。血脂異常對慢性腎臟病心血管并發(fā)癥及腎臟進展的影響作用已經(jīng)被證實。但Ig AN患者是否存在血脂異常易感性的遺傳背景目前的研究資料非常有限。而CMIP基因是新近發(fā)現(xiàn)與TC、LDL-C及HDL-C水平均密切相關(guān)的基因。CMIP基因多態(tài)性與Ig AN血脂水平或血脂異常的關(guān)系如何迄今為止沒有研究報道。目的:了解Ig AN血脂異常及血脂正�；颊叩呐R床及病理特征差異。探討CMIP基因單核苷酸多態(tài)性(CMIP rs2925979及CMIP rs16955379)對Ig AN血脂水平及血脂異常的影響;分析Ig AN血脂水平的影響因素,明確CMIP基因SNPs對Ig AN血脂異常者的臨床及病理指標的影響。方法:所有研究對象均來自于2010年08月至2017年12月期間在廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院確診為Ig AN的患者。收集患者腎穿基線臨床資料,包括體格檢查、TC、TG、HDL-C、LDL-C、Apo A1、Apo B及血糖結(jié)果,計算BMI、Apo A1/Apo B比值。血標本提取DNA,進行PCR擴增,電泳成像驗證,然后用PCR產(chǎn)物直接測序進行基因分型。分析Ig AN血脂異常患者及Ig AN血脂正�；颊叩呐R床及病理資料特征及差異。對比Ig AN血脂異常組與正常血脂組的CMIP兩個位點等位基因及基因型頻率有無差異,分析兩位點不同基因型在血脂異常組和正常組間與各血脂水平的相關(guān)性。然后將每個位點對應(yīng)分組:Ig AN血脂異常者+攜帶該位點某等位基因者;Ig AN血脂異常者+不攜帶該位點某等位基因者;Ig AN非血脂異常者+攜帶該位點某等位基因者;Ig AN非血脂異常者+不攜帶該位點某等位基因者,將各組臨床及病理結(jié)果進行分析比較。探討CMIP基因SNPs與Ig AN血脂水平及血脂異常的關(guān)系。分析Ig AN血脂水平的影響因素�；蛐偷腍ardy-Weinberg平衡、連鎖不平衡(LD)計算及構(gòu)建、單倍體分析使用SHEsis軟件。結(jié)果:在543名Ig AN患者中,281例為血脂異常者(占51.7%)。Ig AN患者血脂正常組與血脂異常組之間比較BMI、TC、TG、LDL-C、Apo A1、收縮壓、舒張壓、尿素(BUN)、尿酸(UA)、腎小球濾過率估計值(e GFR)、白蛋白(Alb)、飲酒、腎功能下降、高血壓、水腫、血尿和小管萎縮間質(zhì)纖維化的差異程度等有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。CMIP rs16955379的基因型和等位基因頻率在兩組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。而CMIP rs2925979的基因型和等位基因頻率在兩組間比較差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。CMIP rs16955379不同基因型中HDL-C水平有差異(P0.05);CMIP rs2925979的不同基因型中TG及Apo A1水平有差異(P0.05)。CMIP rs16955379 C等位基因攜帶者與非攜帶者比較TG、Apo A1水平和Apo A1/Apo B比值有差異;CMIP rs2925979 A基因攜帶與非攜帶者比較TC、TG和Apo B水平有差異(2個位點,P0.05/2,經(jīng)Bonferroni校正)。CMIP rs16955379 C等位基因攜帶與非攜帶者比較TG、HDL-C、收縮壓、舒張壓、脈壓差、系膜細胞增生、毛細血管內(nèi)增生和小管萎縮/間質(zhì)纖維化差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05),CMIP rs2925979 A基因攜帶與非攜帶者比較TC、舒張壓、BUN、血肌酐(Scr)、UA、尿蛋白定量、腎功能下降比例、尿蛋白、節(jié)段硬化、小管萎縮/間質(zhì)纖維化程度差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。CMIP rs16955379 TT型基因型及是否攜帶C等位基因和CMIP rs2925979 GG基因型及是否攜帶A等位基因與血脂異常的發(fā)生緊密相關(guān);CMIP rs2925979 GG型基因型和CMIP rs16955379 C等位基因攜帶可降低血脂異常的發(fā)生風(fēng)險。Ig A腎病患者多元線性回歸分析顯示,TC水平與ALT、CMIP rs16955379攜帶C等位基因、高血壓、飲酒和UA相關(guān)聯(lián);TG與ALT、腎功能下降、CMIP rs16955379 C等位基因攜帶、飲酒、抽煙、BMI、UA和腎小管間質(zhì)病變相關(guān)聯(lián);HDL-C與ALT、CMIP rs16955379 C等位基因攜帶、UA、腎臟進展、系膜細胞增生和毛細血管內(nèi)增生相關(guān)聯(lián);LDL-C與CMIP rs16955379 C等位基因攜帶、HBP、ALT和UA有關(guān);Apo A1與BMI和腎功能下降有關(guān);Apo B和腎功能下降、體重、CMIP rs2925979 A等位基因攜帶有關(guān);Apo A1/Apo B與腎功能下降和高血壓相關(guān)(均P0.05)。CMIP rs16955379及CMIP rs2925979兩位點存在連鎖遺傳不平衡,Ig AN血脂異常與正常組比較,rs2925979Grs16955379T、rs2925979A-rs16955379C及rs2925979A-rs16955379T單倍體的頻率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05),rs2925979G-rs16955379T是最常見的單倍體。結(jié)論:Ig AN患者半數(shù)合并血脂異常,Ig AN血脂水平與高血壓、腎功能下降、抽煙、飲酒、尿酸水平、BMI水平及腎臟病理嚴重程度等密切相關(guān)。血脂異常者血壓更高、腎功能更差、血尿更明顯,腎小管間質(zhì)損害更嚴重。CMIP rs16955379的基因型和等位基因頻率在Ig AN血脂正常和血脂異常組之間存在差異。CMIP的SNP位點攜帶不同等位基因者與非攜帶者比較血脂水平存在差異,部分血脂異常與是否攜帶該等位基因密切相關(guān)。CMIP rs292597及CMIP rs16955379兩位點存在連鎖遺傳不平衡,rs2925979G-rs16955379是最常見單倍體,CMIP基因SNPs相關(guān)單倍體使Ig AN血脂異常的患病風(fēng)險增加。
【學(xué)位授予單位】：廣西醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R692.31;R446.1
【圖文】：

CMIP 和 HPR 基因多態(tài)性與血脂水平及 IgA 腎病的相關(guān)研究 博士學(xué)位論文3.2 PCR 產(chǎn)物電泳結(jié)果樣本基因組 DNA 經(jīng)過 PCR 擴增后 2%瓊脂糖凝膠電泳和紫外光成像。結(jié)果如圖 1-1 示：CMIP rs16955379 為 581 bp；CMIP rs2925979 為588 bp；CMIP rs 56823429 為 299 bp；HPR rs1065360 為 619 bp；HPRrs2000999 為 336 bp 的單核苷酸序列。

CMIP 和 HPR 基因多態(tài)性與血脂水平及 IgA 腎病的相關(guān)研究 博士學(xué)位論文3.4 PCR 產(chǎn)物測序結(jié)果通過 PCR-RFLP 檢測到的所有基因型，也分別通過 DNA 直接測序證實了限制性內(nèi)切酶基因分型的準確性，測序結(jié)果如圖 1-3-A、1-3-B、1-3-C、1-3-D、1-3-E。

CMIP 和 HPR 基因多態(tài)性與血脂水平及 IgA 腎病的相關(guān)研究 博士學(xué)位論文3.4 PCR 產(chǎn)物測序結(jié)果通過 PCR-RFLP 檢測到的所有基因型，也分別通過 DNA 直接測序證實了限制性內(nèi)切酶基因分型的準確性，測序結(jié)果如圖 1-3-A、1-3-B、1-3-C、1-3-D、1-3-E。圖 1-3-A CMIP rs16955379 C>T 單核苷酸多態(tài)性的測序圖譜

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本文編號：2765832