【摘要】：【目的】人腦是一個由各種神經(jīng)元件組成的復雜系統(tǒng),它們在不同尺度上相互協(xié)作。橋接多尺度水平的數(shù)據(jù)去研究不同尺度表型的相互關系有助于在微觀水平上更深刻地理解宏觀水平的腦區(qū)以及大尺度連接的細胞和分子機制,因而本文運用多尺度影像遺傳學分析方法進行以下三部分研究,第一部分:位于鋅指蛋白804A(zinc finger protein 804A,ZNF804A)內(nèi)含子區(qū)內(nèi)的多態(tài)性位點ZNF804A rs1344706是第一個通過全基因組關聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)的與精神分裂癥具有全基因組水平顯著相關性的位點,但是目前對該位點的生物學功能所知甚少。基于ZNF804A具有上調(diào)兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(catechol-O-methyltransferase,COMT)基因表達的效應,本部分研究假設ZNF804A rs1344706和COMT rs4680對大腦灰質(zhì)體積的影響具有交互作用。第二部分:在中國漢族人群中,COMT rs4633與認知加工損害有關。我們計劃在中國漢族青年人中研究COMT rs4633和言語智力的關系和其潛在的神經(jīng)機制。第三部分:神經(jīng)質(zhì)能提高精神疾病的風險,但其生物學機制未知�？绯叨鹊南嚓P分析能提高人類神經(jīng)質(zhì)生物學機制的新見解�！痉椒ā康谝徊糠�:本部分應用基于體素的形態(tài)學分析方法分析274名健康成人ZNF804A rs1344706位點和COMT rs4680位點對大腦灰質(zhì)體積的交互效應和各自的主效應。第二部分:在256名中國漢族青年人群中,我們探索COMT rs4633對言語智商和功能連接密度(functional connectivity density,FCD)的調(diào)節(jié)作用以及腦FCD對COMT和言語智商關聯(lián)的中介效應。然后,我們進一步研究多巴胺受體基因表達模式和COMT對人腦FCD產(chǎn)生的基因型效應之間的關系。第三部分:首先,我們在274名中國漢族健康青年被試中進行基于體素水平的功能和結(jié)構(gòu)影像-行為學關聯(lián)分析,其次在全基因組水平探索哪些基因與神經(jīng)質(zhì)相關影像圖存在關聯(lián),然后我們對高空間表達穩(wěn)定性基因進行加權(quán)共表達網(wǎng)絡分析以分出不同基因模塊,并在細胞類型和時間空間維度對每個模塊進行注釋以研究神經(jīng)質(zhì)相關影像圖的關聯(lián)基因的生物學功能。【結(jié)果】第一部分:分析發(fā)現(xiàn)COMT rs4680和ZNF804A rs1344706對左背外側(cè)前額葉的灰質(zhì)體積具有顯著的交互效應,并呈現(xiàn)出多巴胺濃度的倒U型調(diào)節(jié)模式。在COMT Met等位基因攜帶者中,ZNF804A TG雜合子攜帶者較ZNF804A GG和TT純合子攜帶者左背外側(cè)前額葉灰質(zhì)體積顯著增加。相反,在COMT Val/Val純合子攜帶者中,ZNF804A TG雜合子攜帶者較ZNF804A GG純合子攜帶者左側(cè)背外側(cè)前額葉灰質(zhì)體積顯著減少,較ZNF804A TT純合子攜帶者無顯著性變化。第二部分:COMT rs4633 TT純合子表現(xiàn)出比CC純合子和TC雜合子更低的言語智商,在左側(cè)額上回更高的長程FCD值。在左側(cè)頂下小葉,TT純合子和TC雜合子表現(xiàn)出比CC純合子更高長程FCD值。COMT rs4633基因型組間的長程FCD差異與DRD2和DRD3基因的表達模式呈負相關。左側(cè)頂下小葉長程FCD介導了COMT rs4633和言語智商的關聯(lián)。第三部分:基于體素水平的影像-行為學相關分析一致地顯示出神經(jīng)質(zhì)和紋狀體功能連接的相關,但紋狀體體積卻沒有這種關系。全轉(zhuǎn)錄組和影像關聯(lián)分析顯示出7050個基因表達模式和神經(jīng)質(zhì)相關的功能連接有明顯的空間相關。加權(quán)基因共表達網(wǎng)絡分析將7050中的高空間表達穩(wěn)定性的3525個基因聚類成15個模塊。有一個包含191個基因的模塊顯示出在紋狀體中基因表達最高,且被試間具有一致性。鼠腦中的細胞類型特異性表達分析也證實這個模塊具有紋狀體特異性表達且進一步表明這個模塊特異表達于中間型棘狀神經(jīng)元。這個模塊前三位關鍵基因是腺苷酸A2a受體(ARORA2A),G蛋白信號調(diào)節(jié)因子9(RGS9)和突觸分化誘導樣蛋白(SYNDIG1L),這些基因與多巴胺信號傳遞有關系。人腦的時間空間表達分析顯示這個模塊高度特異表達于紋狀體,尤其是在中晚期兒童期和青年期高表達。這些時間空間表達相關基因功能上與鉀離子蛋白和G蛋白偶聯(lián)受體有關系。【結(jié)論】第一部分:ZNF804A rs1344706可通過與COMT rs4680產(chǎn)生交互作用影響前額葉灰質(zhì)體積,這一發(fā)現(xiàn)有助于我們對ZNF804A神經(jīng)生物學功能以及該基因與精神分裂癥之間相關性的理解。第二部分:提供了COMT rs4633可能通過調(diào)節(jié)左側(cè)頂下小葉的長程FCD來影響言語智商的生物學通路。第三部分:通過結(jié)合多尺度相關分析和功能注釋,加深了我們對人類神經(jīng)質(zhì)的遺傳和神經(jīng)基礎的認識且強調(diào)了紋狀體功能屬性對人類神經(jīng)質(zhì)的重要性。本研究的結(jié)果有助于我們從微觀、介觀尺度去了解宏觀尺度的腦結(jié)構(gòu)和功能改變的細胞和分子機制,進一步加深我們對神經(jīng)精神疾病的發(fā)病機制的理解。
【學位授予單位】：天津醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R445.2;R741;R749
【圖文】：

科大學博士學位論文 一、ZNF804A rs1344706 與 COMT rs4680 的基因交互作用健康成年人前額葉體積的影響子組之間的灰質(zhì)體積無顯著差異（未校正 P = 0.081）。在 COMT Val/Val 組，ZNF804A TG 雜合子表現(xiàn)出比 GG 更小的左背外側(cè)前額葉灰質(zhì)體nferroni 校正后 P = 0.041），但與 TT 純合子相比并不顯著（未校正 P）。此外，GG 和 TT 純合子組之間的灰質(zhì)體積無顯著差異（未校正 P = 0.408我們按照COMT rs4680的效應比ZNF804A rs1344706強的假設排列6組數(shù)據(jù)時，其與多巴胺信號的倒 U 形調(diào)控理論相符合，且二次曲線擬合分著的（P = 0.000086，圖 1.2A）。相反，如果按照 COMT rs4680 的效應804A rs1344706 弱的假設排列 6 組基因型數(shù)據(jù)時，二次曲線擬合分析并不P = 0.123，圖 1.2B）

天津醫(yī)科大學博士學位論文 二、左頂葉功能連接介導了成年人 COMT rs4633 和言語智商的關系確率（P = 0.01）有顯著的組間差異，但是在 PIQ （P = 0.195）、2-back 正確率（P = 0.094）和持續(xù)性錯誤百分比（P = 0.226）卻沒有顯著組間差異。在回歸教育年限和 3back 的影響后，VIQ（P = 0.004）和 FIQ（P = 0.02）仍然在組間有顯著差異。事后分析證明TT組在 VIQ方面比CC組（P = 0.003）和TC組（P = 0.035）顯著低，在 FIQ 方面比 CC 組（P = 0.026）顯著低（圖 2.2）。我們也發(fā)現(xiàn)了高（VIQ≥ 120）和正常（VIQ ＜ 120）VIQ 亞組之間顯著的頻數(shù)差異（ 2= 14.175,P =0.001）。

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本文編號：2714162