【摘要】：【研究背景和目的】慢性痛被定義為在多種病理?xiàng)l件下,由持續(xù)的組織炎癥或神經(jīng)損傷引起的神經(jīng)表觀遺傳學(xué)疾病,并伴有從基因調(diào)節(jié)到突觸功能障礙和情緒障礙等持久的、多方面的適應(yīng)不良反應(yīng)。炎癥、組織或神經(jīng)損傷導(dǎo)致的脊髓背根神經(jīng)節(jié)、脊髓背角和疼痛相關(guān)腦區(qū)感覺神經(jīng)元基因表達(dá)的改變,被認(rèn)為參與慢性痛的發(fā)生發(fā)展。這些變化是如何發(fā)生的?人們一直在努力尋找影響這些基因表達(dá)的調(diào)控機(jī)制。表觀遺傳學(xué)修飾,包括DNA甲基化、組蛋白修飾和小分子核糖核酸,被廣泛證實(shí)可有效地調(diào)控基因的表達(dá)。表觀遺傳學(xué)改變可能會(huì)持續(xù)數(shù)年甚至數(shù)代,參與調(diào)控慢性痛條件下的疼痛超敏反應(yīng)。中樞敏化在慢性痛的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用,它與軀體感覺皮質(zhì)、島葉皮質(zhì)和前扣帶回皮層(Anterior cingulate cortex,ACC)的分布結(jié)構(gòu)群的激活有關(guān)。ACC在疼痛研究中受到越來越多的關(guān)注,已證實(shí)ACC在疼痛調(diào)節(jié)、學(xué)習(xí)、記憶和注意力等方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。多種機(jī)制影響慢性痛的中樞敏化過程。其中,神經(jīng)炎癥信號(hào)作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(Central nervous system,CNS),引起包括神經(jīng)遞質(zhì)傳遞、神經(jīng)內(nèi)分泌功能和神經(jīng)可塑性的變化,導(dǎo)致大腦痛覺敏化,成為慢性痛發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要的因素。我們課題組之前的研究也證實(shí),小鼠ACC區(qū)突觸興奮性神經(jīng)遞質(zhì)釋放增加導(dǎo)致慢性炎性痛的發(fā)生。另有研究表明,中樞敏化與CNS中處理痛覺信號(hào)的細(xì)胞內(nèi)基因異常的表達(dá)有關(guān)。肝X受體(Liver X receptors,LXRs)是核受體超家族的一種轉(zhuǎn)錄因子,包括LXRα(即NR1h3)和LXRβ(即NR1h2),具有調(diào)節(jié)細(xì)胞和全身膽固醇穩(wěn)態(tài)的重要功能,其在CNS中的重要作用日益受到關(guān)注。LXRα主要表達(dá)在脂類代謝相關(guān)的器官,而LXRβ廣泛表達(dá)于全身各系統(tǒng),并在免疫系統(tǒng)和CNS中發(fā)揮重要作用。敲除LXRα基本不引起小鼠的發(fā)育缺陷,而敲除LXRβ則導(dǎo)致大腦皮質(zhì)構(gòu)筑紊亂、黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元丟失、焦慮等行為異常。此外,LXRβ在脊髓中亦有表達(dá),雄性LXRβ~(-/-)小鼠表現(xiàn)出成熟運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化,而激動(dòng)劑T0901317通過激活LXRβ發(fā)揮脊髓保護(hù)的作用。GW3965是另一種人工合成的LXRs激動(dòng)劑,可同時(shí)激活LXRα和LXRβ亞型,易透過血腦屏障發(fā)揮作用。LXRs的激動(dòng)劑T0901317或者GW3965可減輕神經(jīng)病理性痛的機(jī)械痛覺過敏,延遲肥胖引起的痛覺過敏。然而,LXRs在慢性痛中的作用在很大程度上仍是未知的。本研究擬建立完全弗氏佐劑(Complete Freund’s adjuvant,CFA)誘導(dǎo)的慢性炎性痛(Chronic inflammatory pain,CIP)小鼠模型,綜合采用動(dòng)物行為學(xué)、電生理學(xué)、分子生物學(xué)和表觀遺傳學(xué)等實(shí)驗(yàn)手段,開展以下研究:(1)明確LXRs功能失調(diào)是否參與CIP的發(fā)病;(2)探討激活LXRs在CIP中發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)的可能機(jī)制;(3)確定GW3965發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)的LXRs受體途徑;(4)闡明CIP中調(diào)控ACC區(qū)LXRβ表達(dá)和功能異常的表觀遺傳學(xué)機(jī)制。通過以上研究,旨在評(píng)價(jià)LXRβ作為治療慢性痛藥物新靶點(diǎn)的可能性,為慢性痛的臨床研究和藥物開發(fā)提供了新的研究思路以及理論依據(jù)。【研究方法】1.激活LXRs在改善CIP小鼠痛行為中的作用1.1檢測(cè)LXRs在痛覺高度相關(guān)腦區(qū)——ACC區(qū)的表達(dá)情況免疫熒光染色檢測(cè)LXRs,包括LXRα和LXRβ,在ACC區(qū)的表達(dá)及細(xì)胞特異性。將LXRβ分別與神經(jīng)元標(biāo)記物β-tubulin III、星形膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物GFAP、小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物Iba-1進(jìn)行共標(biāo),以確定LXRβ在ACC區(qū)的細(xì)胞表達(dá)模式;將LXRβ分別與興奮性神經(jīng)元標(biāo)記物CAMK IIa、抑制性神經(jīng)元標(biāo)記物GAD67進(jìn)行共標(biāo),以確定LXRβ在ACC表達(dá)的神經(jīng)元類型。1.2 CIP小鼠ACC區(qū)LXRs表達(dá)的變化建立小鼠足底皮下注射CFA(CFA:0.9%生理鹽水=1:1,共10μl)誘導(dǎo)的CIP小鼠模型。CFA注射后的1、3、5、7和14 d,Von Frey和熱刺痛儀分別檢測(cè)小鼠的機(jī)械痛和熱痛行為。免疫組化染色和Western blot檢測(cè)CIP模型小鼠不同時(shí)間點(diǎn)ACC區(qū)LXRα和LXRβ表達(dá)水平的變化。1.3 LXRs的激動(dòng)劑GW3965對(duì)CIP小鼠痛行為的影響建立CIP小鼠模型,給予LXRs的激動(dòng)劑GW3965預(yù)處理和后治療,評(píng)價(jià)GW3965對(duì)CIP小鼠痛行為的影響。1.4 GW3965對(duì)CIP小鼠ACC區(qū)LXRs表達(dá)及功能的影響給予小鼠GW3965預(yù)處理后建立CIP小鼠模型,Western blot檢測(cè)GW3965對(duì)LXRs表達(dá)的影響;酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)檢測(cè)GW3965治療前后CIP小鼠ACC和血清中LXRs的靶基因ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子A1(ATP-binding cassette transporter 1,ABCA1)、載脂蛋白E(Apolipoprotein E,ApoE)的表達(dá)變化,以確定GW3965對(duì)LXRs功能的影響。1.5慢病毒下調(diào)ACC區(qū)LXRs的表達(dá)對(duì)小鼠痛行為的影響設(shè)計(jì)并包裝LXRα、LXRβ的慢病毒干擾表達(dá)載體(short hairpin RNA for LXRα,shLXRα;short hairpin RNA for LXRβ,shLXRβ),以及它們的陰性對(duì)照(short hairpin RNA for negative control,shNC)。利用腦立體定向和微量注射系統(tǒng),分別向小鼠雙側(cè)ACC區(qū)定量注射慢病毒shLXRα、shLXRβ或shNC;2周后,Western blot檢驗(yàn)shLXRα、shLXRβ下調(diào)ACC區(qū)LXRα、LXRβ蛋白表達(dá)的效果。Von Frey和熱刺痛儀檢測(cè)下調(diào)ACC區(qū)LXRα、LXRβ蛋白表達(dá)后,小鼠機(jī)械痛和熱痛閾值的變化;同時(shí),利用曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)和轉(zhuǎn)棒實(shí)驗(yàn),檢測(cè)下調(diào)ACC區(qū)LXRα、LXRβ表達(dá)對(duì)小鼠自主運(yùn)動(dòng)能力的影響,以確保痛行為檢測(cè)的準(zhǔn)確性。1.6確定GW3965發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)的LXRs受體亞型途徑采用慢病毒shLXRα、shLXRβ下調(diào)ACC區(qū)LXRα、LXRβ表達(dá)后,給予GW3965預(yù)處理,并建立CIP小鼠模型,觀察shLXRα、shLXRβ對(duì)GW3965鎮(zhèn)痛作用的影響,以確定GW3965發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)的LXRs受體亞型。2激活LXRs對(duì)CIP小鼠鎮(zhèn)痛作用的機(jī)制研究2.1 CIP小鼠ACC區(qū)膠質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)的變化Western blot方法檢測(cè)CIP小鼠ACC區(qū)星形膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物GFAP、小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物Iba-1表達(dá)水平的變化。2.2 GW3965對(duì)CIP小鼠ACC區(qū)絲裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase,MAPKs)信號(hào)通路的影響Western blot方法檢測(cè)GW3965治療前后,CIP小鼠ACC區(qū)MAPKs信號(hào)通路(ERK、JNK和p38磷酸化水平)的變化。2.3確定LXRs不同受體亞型在GW3965抑制MAPKs激活中的作用shLXRα和shLXRβ下調(diào)ACC區(qū)LXRα和LXRβ表達(dá)后,建立CIP小鼠模型,并給予LXRs的激動(dòng)劑GW3965治療,觀察shLXRα、shLXRβ對(duì)CIP中GW3965介導(dǎo)的抑制MAPKs信號(hào)通路激活作用的影響,確定介導(dǎo)GW3965調(diào)控MAPKs信號(hào)通路的LXRs受體途徑。2.4 GW3965對(duì)CIP小鼠ACC區(qū)核因子-κB(Nuclear factor-κB)信號(hào)通路的影響免疫共沉淀(Co-immunocoprecipitation,Co-IP)方法檢測(cè)ACC區(qū)LXRβ與NF-κB p65之間是否存在相互作用。免疫熒光染色、Western blot方法檢測(cè)給予GW3965治療前后,CIP小鼠ACC區(qū)NF-κB p65和p50核轉(zhuǎn)位活動(dòng)的變化。2.5 GW3965對(duì)CIP小鼠ACC區(qū)促炎細(xì)胞因子釋放的影響ELISA檢測(cè)GW3965治療前后CIP小鼠ACC和血清中TNF-a表達(dá)水平的變化。2.6 GW3965對(duì)CIP小鼠ACC區(qū)異常的突觸傳遞的影響全細(xì)胞膜片鉗檢測(cè)CIP小鼠ACC區(qū)神經(jīng)元興奮性突觸傳遞,包括由α-氨基-3羥基-5甲基-4異惡唑丙酸受體(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionate receptor,AMPAR)介導(dǎo)的微小興奮性突觸后電流(miniature Excitatory postsynaptic currents,mEPSCs)發(fā)放的頻率和幅度,以及不同輸入電壓下興奮性突觸后電流(Excitatory postsynaptic currents,EPSCs),即Input-Output(I-O)曲線的變化。3組蛋白乙�；揎椪{(diào)控CIP中LXRβ表達(dá)的機(jī)制研究3.1 CIP小鼠ACC區(qū)組蛋白去乙�；�(HDACs)表達(dá)的變化Western blot檢測(cè)CIP小鼠ACC區(qū)HDACs,包括HDAC2和HDAC5表達(dá)水平的變化,并觀察其與ACC區(qū)LXRβ表達(dá)水平變化的關(guān)系。3.2 HDAC抑制劑(HDACI)SAHA對(duì)乙酰化組蛋白和LxrβmRNA水平的影響培養(yǎng)原代胎鼠皮層神經(jīng)元,給予HDACI SAHA處理,Western blot檢測(cè)乙�；M蛋白H3(AcH3)和乙酰化組蛋白H4(AcH4)表達(dá)水平的變化,實(shí)時(shí)定量PCR(Real-time PCR,RT-PCR)檢測(cè)LxrβmRNA水平的變化。3.3確定乙�；M蛋白在Lxrβ啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合的位點(diǎn)針對(duì)Lxrβ轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)上游2,000 bp的基因序列,設(shè)計(jì)、合成匹配度最佳的特異性引物。收集原代皮層神經(jīng)元細(xì)胞,行染色質(zhì)免疫共沉淀(Chromatin immunoprecipitation,ChIP)檢測(cè),結(jié)合PCR產(chǎn)物的啟動(dòng)子擴(kuò)增測(cè)序,確定乙�；M蛋白AcH3和AcH4在Lxrβ啟動(dòng)子區(qū)的結(jié)合位點(diǎn)。3.4 SAHA對(duì)Lxrβ啟動(dòng)子區(qū)乙�；M蛋白水平的影響SAHA處理原代皮層神經(jīng)元,采用ChIP結(jié)合RT-PCR,神經(jīng)元AcH3和AcH4在Lxrβ啟動(dòng)子區(qū)的表達(dá)變化,以確定SAHA對(duì)Lxrβ轉(zhuǎn)錄的調(diào)控作用�！狙芯拷Y(jié)果】1激活LXRs在改善CIP小鼠痛行為中的作用1.1 LXRs在ACC區(qū)的表達(dá)分布及細(xì)胞表達(dá)模式免疫熒光染色結(jié)果顯示,LXRβ在ACC區(qū)廣泛表達(dá),而LXRα在ACC區(qū)的表達(dá)則很低。LXRβ主要表達(dá)在神經(jīng)元,少量表達(dá)在星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞。此外,LXRβ高表達(dá)于興奮性神經(jīng)元,少量表達(dá)在抑制性神經(jīng)元上。1.2 CIP小鼠ACC區(qū)LXRs表達(dá)的變化Western blot和免疫組織化學(xué)染色結(jié)果顯示,與Sham組相比,CIP小鼠ACC區(qū)LXRβ的表達(dá)顯著降低,LXRα的表達(dá)很低且無顯著變化。1.3 LXRs的激動(dòng)劑GW3965對(duì)CIP小鼠痛行為的影響給予小鼠GW3965(0.1、1或10 mg/kg,i.p)的預(yù)處理或后治療,可顯著緩解CIP小鼠的痛覺超敏,且GW3965的鎮(zhèn)痛作用呈劑量依賴性。1.4 GW3965對(duì)CIP小鼠ACC區(qū)LXRs表達(dá)及功能的影響Western blot結(jié)果顯示,GW3965預(yù)處理不影響CIP小鼠ACC區(qū)LXRs的表達(dá)水平。ELISA結(jié)果顯示,GW3965可顯著提高CIP小鼠ACC和血清中ABCA1和ApoE的表達(dá)水平。1.5 shLXRs下調(diào)ACC區(qū)LXRs的表達(dá)對(duì)小鼠痛行為的影響Western blot結(jié)果顯示,shLXRα、shLXRβ感染ACC區(qū)可顯著下調(diào)LXRα、LXRβ的蛋白表達(dá)。Von Frey和熱刺痛儀結(jié)果顯示,與shNC組相比,下調(diào)ACC區(qū)LXRβ的表達(dá),引起小鼠的熱痛覺超敏,但不影響小鼠機(jī)械痛閾值。下調(diào)小鼠ACC區(qū)LXRα的表達(dá),不影響小鼠的痛行為。曠場(chǎng)和轉(zhuǎn)棒實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,shLXRs不影響小鼠的自主活動(dòng)能力和焦慮行為。1.6確定GW3965發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)的LXRs受體途徑Von Frey和熱刺痛儀結(jié)果顯示,shLXRβ可阻斷GW3965對(duì)CIP小鼠的鎮(zhèn)痛作用,而shLXRα不影響GW3965的鎮(zhèn)痛效應(yīng),提示GW3965通過激活LXRβ受體亞型發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。同時(shí),shLXRβ增強(qiáng)CIP小鼠的熱痛覺超敏,更加證明LXRβ在慢性痛發(fā)生發(fā)展中的重要作用。2激活LXRs對(duì)CIP小鼠鎮(zhèn)痛作用的機(jī)制研究2.1小鼠ACC區(qū)膠質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)的變化Western blot結(jié)果顯示,CIP小鼠ACC區(qū)星形膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物GFAP的表達(dá)顯著升高,小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物Iba-1表達(dá)水平則無明顯變化。2.2 GW3965對(duì)CIP小鼠ACC區(qū)激活的MAPKs信號(hào)通路的影響Western blot結(jié)果顯示,與Sham組相比,CIP小鼠ACC區(qū)MAPKs信號(hào)通路相關(guān)蛋白p-ERK、p-JNK的表達(dá)水平顯著提高,而p-p38的表達(dá)無明顯變化;給予GW3965治療可顯著抑制ERK和JNK的磷酸化。2.3確定LXRs的不同受體亞型在GW3965抑制激活的MAPKs信號(hào)通路中的作用Western blot結(jié)果顯示,下調(diào)小鼠ACC區(qū)中LXRβ的表達(dá),可部分阻斷GW3965介導(dǎo)的對(duì)p-ERK、p-JNK的抑制作用。下調(diào)ACC中LXRα的表達(dá),無此抑制作用。2.4 GW3965對(duì)CIP小鼠ACC區(qū)NF-κB信號(hào)通路的影響Co-IP實(shí)驗(yàn)證明,ACC區(qū)LXRβ與NF-κB p65之間存在相互作用。Western blot結(jié)果顯示,與Sham組相比,CIP小鼠ACC區(qū)NF-κB信號(hào)通路被激活。GW3965治療可顯著抑制IkBα的磷酸化、p65和p50的核轉(zhuǎn)位。2.5 GW3965對(duì)CIP小鼠ACC區(qū)促炎細(xì)胞因子釋放的影響ELISA結(jié)果顯示,CIP小鼠ACC區(qū)促炎細(xì)胞因子TNF-α表達(dá)顯著增加。GW3965可顯著減少TNF-α的釋放。2.6 GW3965對(duì)CIP小鼠ACC區(qū)異常的突觸傳遞的影響全細(xì)胞膜片鉗結(jié)果顯示,與Sham組相比,CIP小鼠ACC區(qū)錐體神經(jīng)元EPSCs的I-O曲線斜率、mEPSC發(fā)放頻率顯著增加。腦片灌流GW3965,可抑制神經(jīng)元異常增強(qiáng)的I-O曲線斜率及mEPSC發(fā)放頻率。3組蛋白乙�；揎椪{(diào)控CIP中LXRβ表達(dá)的機(jī)制研究3.1 CIP小鼠ACC區(qū)組蛋白去乙酰化酶(HDACs)表達(dá)的變化Western blot結(jié)果顯示,與Sham組相比,CIP小鼠ACC區(qū)HDAC5表達(dá)水平顯著增加,而HDAC2表達(dá)無明顯變化。相關(guān)性分析顯示,ACC區(qū)HDAC5的表達(dá)與LXRβ表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。3.2 HDACI SAHA對(duì)乙�；M蛋白和LxrβmRNA表達(dá)水平的影響Western blot結(jié)果顯示,與Sham組相比,用SAHA處理原代皮層神經(jīng)元,可顯著增加AcH3和AcH4的表達(dá)水平。RT-PCR結(jié)果顯示,SAHA可顯著提高神經(jīng)元LxrβmRNA的表達(dá)水平。3.3確定乙酰化組蛋白在Lxrβ啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合的位點(diǎn)RT-PCR產(chǎn)物的一代測(cè)序結(jié)果顯示,AcH3和AcH4分別結(jié)合于Lxrβ轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)上游大約1,900 bp(啟動(dòng)子I)、1,600 bp(啟動(dòng)子II)、和350 bp(啟動(dòng)子IV)區(qū)域,與Lxrβ轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)上游大約1,100 bp(啟動(dòng)區(qū)III)的區(qū)域沒有結(jié)合。3.4 HDACI SAHA對(duì)Lxrβ啟動(dòng)子區(qū)乙�；M蛋白水平的影響ChIP結(jié)合RT-PCR結(jié)果顯示,與Sham組相比,SAHA處理神經(jīng)元1 h后,Lxrβ啟動(dòng)子I、啟動(dòng)子II和啟動(dòng)子IV區(qū)AcH3的表達(dá)即顯著升高,24 h內(nèi)逐漸降低恢復(fù)至基礎(chǔ)水平。AcH4的表達(dá)無明顯變化,提示,SAHA通過增加Lxrβ啟動(dòng)子區(qū)的AcH3水平,促進(jìn)Lxrβ的轉(zhuǎn)錄活動(dòng)�！狙芯拷Y(jié)論】我們的研究揭示了LXRβ功能失調(diào)參與CIP神經(jīng)炎癥反應(yīng)和中樞敏化;GW3965鎮(zhèn)痛作用通過激活LXRβ實(shí)現(xiàn);首次闡明了組蛋白乙酰化修飾調(diào)控LXRβ表達(dá)下降,參與CIP發(fā)病的表觀遺傳學(xué)機(jī)制�？偨Y(jié)如下,(1)ACC區(qū)LXRβ的表達(dá)及功能異常參與慢性炎性痛的發(fā)生發(fā)展。(2)下調(diào)ACC區(qū)LXRβ的表達(dá),引起小鼠的熱痛覺超敏行為。(3)GW3965激活LXRβ,通過抑制ACC區(qū)神經(jīng)炎癥反應(yīng)和異常的興奮性突觸傳遞發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)。(4)CIP小鼠ACC區(qū)HDAC5與LXRβ表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。(5)HDAC5可能通過抑制Lxrβ啟動(dòng)子區(qū)AcH3水平,促進(jìn)組蛋白去乙�；�,抑制Lxrβ轉(zhuǎn)錄,調(diào)控其表達(dá)。因此,我們的研究結(jié)果不僅闡明了LXRβ在慢性炎性痛中的作用和調(diào)控機(jī)制,也為慢性痛的治療提供了新的策略和藥物開發(fā)靶點(diǎn)。
【圖文】：

空軍軍醫(yī)大學(xué)博士學(xué)位論文傷通常伴隨著內(nèi)源性因子的積累，這些內(nèi)源性因子是由損傷區(qū)域內(nèi)或域激活的痛覺感受器或者包括肥大細(xì)胞 巨噬細(xì)胞 嗜堿性細(xì)胞 中化細(xì)胞 內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等非神經(jīng)細(xì)胞釋放的ǐ這些內(nèi)源性因湯”，包括神經(jīng)遞質(zhì) 類花生酸和相關(guān)脂類（如前列腺素 凝血酶 白大麻素） 肽類（如降鈣素基因相關(guān)肽（Calcitonin gene-related peptide, CG P 物質(zhì)） 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（Neurotrophic factors, NTFs） 細(xì)胞外蛋白 趨化因子和質(zhì)子，代表了一連串廣泛的信號(hào)分子ǐ痛覺感受器表達(dá)胞表面受體能夠識(shí)別并對(duì)每一種促炎或致痛介質(zhì)作出反應(yīng)（圖 1）ǐ這強(qiáng)神經(jīng)纖維的興奮性，提高其對(duì)溫度或觸碰的敏感性ǐ

圖 2 中樞敏化示意圖（Cell. 2009 Oct 16;139(2):267-84.）（1）Glu/NMDAR 介導(dǎo)的敏化過程急性痛時(shí)，痛覺感受器的中樞末端釋放 Glu，通過激活突觸后 AMPAR 和紅藻氨酸亞型的離子型 Glu 受體，促使脊髓背角二級(jí)神經(jīng)元產(chǎn)生興奮性突觸后電流（Excitatory postsynaptic currents, EPSCs）ǐ突觸后神經(jīng)元的閾下 EPSCs 的總和最終會(huì)導(dǎo)致動(dòng)作電位放電，并將疼痛信息傳遞給更高級(jí)的神經(jīng)元ǐ急性痛的情況下，Glu通道的 NMDAR 亞型是靜息的，但外周損傷發(fā)生時(shí)，痛覺感受器釋放的神經(jīng)遞質(zhì)增多，促進(jìn)突觸后神經(jīng)元充分去極化，NMDAR 激活，增加 Ca2+內(nèi)流，終致脊髓背角疼痛傳導(dǎo)神經(jīng)元與痛覺感受器間的突觸交流和聯(lián)系增強(qiáng)，進(jìn)而發(fā)生痛覺敏化（即機(jī)體對(duì)有害刺激的反應(yīng)加強(qiáng)）ǐ慢性痛會(huì)誘導(dǎo)脊髓長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（Long-term potentiation, LTP）的產(chǎn)生[32]ǐ藥物阻斷脊髓 LTP 可減少組織損傷引起的痛覺超敏ǐ脊髓的中樞敏化依賴 NMDAR 介導(dǎo)的
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R402

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1 肖星;;兒童術(shù)后慢性痛的初步調(diào)查結(jié)果[J];中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志;2012年02期

2 陳軍;;談慢性痛的大腦機(jī)制研究:懸而未解的科學(xué)問題[J];中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志;2011年01期

3 房軍帆;方劍喬;梁宜;杜俊英;;細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶在慢性痛產(chǎn)生與維持中的作用[J];中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志;2011年03期

4 張樂石;;腦內(nèi)的傷害性記憶:慢性痛的皮層機(jī)制[J];神經(jīng)解剖學(xué)雜志;2011年06期

5 王錦琰;;慢性痛患者的認(rèn)知損傷[J];中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志;2008年02期

6 張敏;老年人的慢性痛[J];中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志;1997年03期

7 于英心 ,康妹娟;第二屆東西方疼痛會(huì)議在京舉行[J];生理科學(xué)進(jìn)展;1993年01期

8 王紅漫;;論慢性痛心理[J];心理學(xué)探新;1993年01期

9 李雅雯;李瑛;;背外側(cè)前額葉與慢性痛關(guān)系研究進(jìn)展[J];貴州醫(yī)藥;2013年08期

10 王寧;;慢性痛的阿片治療:評(píng)估狀況[J];中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志;2007年03期

相關(guān)會(huì)議論文 前10條

1 謝益寬;;損傷的神經(jīng)元膜外負(fù)電性增加是慢性痛發(fā)生的原因[A];加入WTO和中國(guó)科技與可持續(xù)發(fā)展——挑戰(zhàn)與機(jī)遇、責(zé)任和對(duì)策（下冊(cè)）[C];2002年

2 萬有;;慢性痛發(fā)生機(jī)制研究進(jìn)展[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)疼痛學(xué)分會(huì)第八屆年會(huì)暨CASP成立二十周年論文集[C];2009年

3 趙志奇;;科海拾貝——慢性痛研究進(jìn)展獵奇[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)疼痛學(xué)分會(huì)第六屆年會(huì)論文摘要[C];2005年

4 劉榮國(guó);;軟外新思路下體外沖擊波治療慢性痛的基本流程[A];2018中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)疼痛科醫(yī)師分會(huì)年會(huì)資料匯編[C];2018年

5 王永杰;左振興;周t，

本文編號(hào)：2648488