【摘要】：研究背景乙型肝炎病毒(HBV)相關(guān)性肝硬化是肝病患者面臨的主要臨床問題之一。大約40%的HBV相關(guān)性肝硬化患者會(huì)表現(xiàn)出嚴(yán)重的并發(fā)癥,比如腦神經(jīng)功能減退。肝硬化相關(guān)的腦神經(jīng)功能減退的臨床癥狀包括肝性腦病、反應(yīng)遲鈍、皮質(zhì)盲和注意力缺陷等。但是,肝硬化相關(guān)的腦神經(jīng)功能減退的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和病理生理機(jī)制仍不清楚。磁共振成像(MRI)已廣泛應(yīng)用于疾病相關(guān)腦變化的診斷和研究�；诮Y(jié)構(gòu)MRI研究發(fā)現(xiàn),肝硬化患者表現(xiàn)出廣泛的肝硬化相關(guān)的腦形態(tài)學(xué)變化和神經(jīng)解剖學(xué)異常,如肝硬化患者白質(zhì)和灰質(zhì)減少等。以往定量灰質(zhì)組織的濃度是基于體素的形態(tài)測(cè)定法(VBM),而直接統(tǒng)計(jì)比較兩個(gè)不同的參與者組時(shí)VBM在標(biāo)準(zhǔn)化中存在潛在的不準(zhǔn)確性。使用非線性對(duì)齊皮質(zhì)折疊模式的表面形態(tài)測(cè)量法(SBM)提供了參與者大腦的準(zhǔn)確標(biāo)準(zhǔn)化,這在檢查皮質(zhì)形態(tài)時(shí)可能更有用。SBM通過測(cè)量皮質(zhì)厚度、灰白質(zhì)對(duì)比度(GWC)、表面積、皮質(zhì)容積和皮質(zhì)的顯微結(jié)構(gòu)特征和宏觀結(jié)構(gòu)組織,為揭示大腦改變機(jī)制和闡明肝硬化相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)問題提供可能。以前的研究主要集中在肝硬化患者全腦變化觀察,但對(duì)肝硬化患者特定腦功能區(qū)域特別是視覺相關(guān)腦區(qū)的異常知之甚少。小樣本的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)告,肝硬化患者的視覺相關(guān)腦區(qū)受到影響,患者可能會(huì)發(fā)生短暫失明。這種失明被認(rèn)為可能是視皮層受到影響,是伴有肝性腦病的皮層性失明。雖然肝性腦病患者極少會(huì)出現(xiàn)失明癥狀,但有報(bào)道稱無(wú)肝性腦病的肝硬化患者有視覺功能減弱的現(xiàn)象存在。但是肝硬化是如何影響視覺相關(guān)區(qū)域功能改變的病理生理學(xué)機(jī)制尚不清楚。腦網(wǎng)絡(luò)分析方法可以為理解人類腦功能過程和研究腦改變中功能失調(diào)的腦結(jié)構(gòu)提供一種新的途徑。越來(lái)越多的證據(jù)表明,系統(tǒng)地研究不同的大腦網(wǎng)絡(luò)可以提供新的視角來(lái)揭示大腦結(jié)構(gòu)功能發(fā)生改變的機(jī)制。目前很少有人在MRI研究中使用腦網(wǎng)絡(luò)分析方法來(lái)分析視覺相關(guān)區(qū)域的改變,這可能為系統(tǒng)地洞察視覺相關(guān)區(qū)域提供了一個(gè)視角,從而更全面地研究肝硬化患者腦功能的變化。因此,腦網(wǎng)絡(luò)分析可能是下一步量化這些區(qū)域內(nèi)疾病相關(guān)病理生理變化的有用方法。研究目的(1)研究一:研究肝硬化患者灰白質(zhì)對(duì)比度(GWC)、厚度、表面積、皮質(zhì)容積和皮質(zhì)折疊的結(jié)構(gòu)變化。(2)研究二:研究肝硬化患者視覺相關(guān)區(qū)域的神經(jīng)生理改變。研究方法(1)研究一:收集18例乙型肝炎病毒(HBV)相關(guān)性肝硬化患者的3D T1加權(quán)磁共振成像(MRI)數(shù)據(jù),無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)臨床癥狀(CSHE)和18例健康對(duì)照(HC)。我們使用FreeSurfer評(píng)估了各組之間GWC,厚度,表面積,皮質(zhì)容積和皮質(zhì)折疊的變化,以及這些變化與患者組中血氨水平的關(guān)系�；赟BM研究,然后應(yīng)用線性SVM分類器來(lái)區(qū)分患者和HC組。(2)研究二:從無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)臨床癥狀的20名乙型肝炎病毒(HBV)相關(guān)性肝硬化患者和20名健康對(duì)照(HC)收集結(jié)構(gòu)和功能磁共振圖像(MRI)數(shù)據(jù)。進(jìn)行基于體素的形態(tài)測(cè)量(VBM)分析和腦網(wǎng)絡(luò)分析以檢測(cè)腦結(jié)構(gòu)和功能的異常。研究結(jié)果(1)研究一:與對(duì)照組相比,SBM分析顯示肝硬化患者皮質(zhì)地幔廣泛區(qū)域的GWC顯著增加,而其他SBM測(cè)量結(jié)果無(wú)顯著差異。相關(guān)性分析顯示血氨水平和左側(cè)距狀旁回的GWC之間存在顯著相關(guān)性。利用來(lái)自重要區(qū)域的GWC值作為特征,線性SVM顯示分類準(zhǔn)確度為83.3%,靈敏度為88.9%。(2)研究二:肝硬化患者灰質(zhì)(GM)減少最顯著腦區(qū)主要是在視覺相關(guān)的大腦區(qū)域,包括雙邊舌腦回,左殼核,右側(cè)梭狀回,右距狀回,其他顯著灰質(zhì)(GM)減少是分布于雙側(cè)海馬區(qū)�；卺槍�(duì)視覺相關(guān)區(qū)域的結(jié)構(gòu)調(diào)查,腦網(wǎng)絡(luò)分析顯示,與健康對(duì)照組相比,患者組中視覺相關(guān)區(qū)域(主要視覺網(wǎng)絡(luò)(PVN),高視覺網(wǎng)絡(luò)(HVN),視覺空間網(wǎng)絡(luò)(VSN))內(nèi)的腦網(wǎng)絡(luò)之間的功能連接性降低。研究結(jié)論(1):肝硬化患者的GWC改變主要位于視力和運(yùn)動(dòng)相關(guān)區(qū)域,這可能反映了這些區(qū)域灰質(zhì)和白質(zhì)組織的微觀結(jié)構(gòu)變化�；赟VM分類,GWC可能有助于診斷并為可能出現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的肝硬化患者提供預(yù)防性干預(yù)。(2):無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)臨床癥狀的肝硬化患者的視覺相關(guān)腦區(qū)的結(jié)構(gòu)和功能受損明顯。但是這些變化的病理生理學(xué)和臨床相關(guān)性還未能確定。
【圖文】：

圖 1. 灰質(zhì)與白質(zhì)對(duì)比（GWC）的圖示。 通過總皮質(zhì)厚度（藍(lán)色表面）對(duì)灰質(zhì)值采樣35％，并且以 1mm 的距離（綠色表面）采樣白質(zhì)值。 黃色表面：灰/白色物質(zhì)邊界。2.2.4 統(tǒng)計(jì)分析我們對(duì)年齡和性別進(jìn)行了雙樣本 t 檢驗(yàn)和卡方檢驗(yàn)。通過患者組和健康對(duì)照組之間的雙樣本 t 檢驗(yàn)，對(duì)組間灰白質(zhì)對(duì)比度、厚度、表面積、皮質(zhì)折疊和灰質(zhì)容積的差異進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)。為了降低 I 型錯(cuò)誤的概率，使用錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)率（FDR）來(lái)校正 p<0.05 的顯著性閾值的多重比較。作為肝臟生化標(biāo)志物，靜脈血氨參與相關(guān)分析。通過 Pearson 相關(guān)分析研究靜脈血氨水平與顯著神經(jīng)影像學(xué)結(jié)果之間的相關(guān)性。線性 SVM 分類由 MATLAB R2016a 進(jìn)行，它被認(rèn)為適用于研究高維數(shù)據(jù)，，同時(shí)保持計(jì)算管道相對(duì)簡(jiǎn)單，分析要求低。為了評(píng)估患者和健康對(duì)照組之間的鑒別準(zhǔn)確性，我們從顯著腦區(qū)域選擇 SBM 調(diào)查的顯著特征作為每個(gè)參與者的指示

安徽醫(yī)科大學(xué)博士研究生學(xué)位論文2.3 研究結(jié)果與健康對(duì)照組相比，肝硬化患者整個(gè)皮質(zhì)中 GWC 顯著增加，包括左側(cè)中央前回、左側(cè)眶回、左側(cè)眶額回、左側(cè)中央后回、右側(cè)契前葉、雙側(cè)海馬回、左顳上回、雙側(cè)顳橫回、左側(cè)梭狀回、右側(cè)顳極、右側(cè)扣帶回峽部、左側(cè)楔葉、雙側(cè)枕葉、左側(cè)舌回和左側(cè)距狀旁回（P<0.05，F(xiàn)DR 矯正）（如圖 2 和表 2 所示）。
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R445.2;R575.2

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10 杝育文;灻

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