【摘要】：研究背景帕金森病(Parkinson's disease)是最常見的神經(jīng)退行性疾病之一。臨床上,PD患者除有運(yùn)動(dòng)功能障礙外,還常出現(xiàn)多種非運(yùn)動(dòng)性癥狀,包括認(rèn)知、睡眠、情感及自主神經(jīng)功能障礙等廣泛癥狀。隨著對PD研究的深入,帕金森病的非運(yùn)動(dòng)性癥狀受到的關(guān)注逐漸增多,其中認(rèn)知障礙逐漸成為關(guān)注焦點(diǎn)。在未經(jīng)治療的新診斷的PD中高達(dá)18%的患者伴有認(rèn)知功能的損害。認(rèn)知功能障礙是癡呆的重要危險(xiǎn)因素之一,它嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default mode network,DMN)是一組在靜息狀態(tài)下活動(dòng)增強(qiáng)、任務(wù)狀態(tài)下活動(dòng)減弱的腦區(qū)。作為一個(gè)關(guān)鍵的大腦區(qū)域網(wǎng)絡(luò),DMN被認(rèn)為是與認(rèn)知高度相關(guān)的腦網(wǎng)絡(luò),在靜息狀態(tài)下,大腦的DMN連接狀態(tài)可以預(yù)測認(rèn)知表現(xiàn),DMN的改變與患者認(rèn)知功能障礙相關(guān)。然而,PD中DMN功能異常的原因目前尚不完全清楚,特別是關(guān)于多巴胺對DMN的調(diào)節(jié)以及對其活動(dòng)的影響。盡管即往一些研究認(rèn)為多巴胺能藥物可能對PD患者DMN的完整性和與任務(wù)相關(guān)的激活具有特殊的影響和劑量依賴性,但是這些實(shí)驗(yàn)研究主要集中在PD患者和健康對照組之間進(jìn)行對比研究,這樣的研究結(jié)果并不能直接客觀地反映由多巴胺能藥物調(diào)節(jié)引起的DMN功能的變化。而且現(xiàn)有的關(guān)于多巴胺對PD中DMN的調(diào)節(jié)作用的研究結(jié)果是不一致的,有些甚至是相互沖突的,一些結(jié)果顯示出積極的效果,而其他的結(jié)果認(rèn)為它對DMN的完整性具有一定負(fù)面影響。因此,在“開”和“關(guān)”(即“ON”和“OFF”)狀態(tài)下觀察左旋多巴對PD患者自身服藥前后DMN功能連接的變化可能是闡明多巴胺藥物參與調(diào)節(jié)DMN功能連接機(jī)制的至關(guān)重要的方法。特征向量中心度分析(eigenvector centrality mapping,ECM)是一種特殊類型的基于圖論的分析方法,這種分析方法可以檢測到每一個(gè)作為中樞的腦區(qū),這些腦區(qū)與大腦其他區(qū)域有更大的連通性,并且ECM無需預(yù)先定義子網(wǎng)絡(luò)和腦區(qū)就能有效地探索全腦網(wǎng)絡(luò)的功能結(jié)構(gòu)。即往PD相關(guān)認(rèn)知機(jī)制的功能磁共振成像研究大多數(shù)都集中于關(guān)注DMN等腦網(wǎng)絡(luò)的研究。但是,人類大腦網(wǎng)絡(luò)是一個(gè)有機(jī)的復(fù)雜的大尺度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò),過去的研究往往局限于片面的、單一的腦網(wǎng)絡(luò),如DMN等,沒有把大腦功能整合起來考慮,且PD人群階段不一,很少人有人針對早期PD進(jìn)行分析或樣本量比較小等等。如將ECM引入早期PD患者認(rèn)知功能和腦區(qū)功能強(qiáng)度的相關(guān)性研究,通過大尺度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò),著眼于大樣本早期PD,探索認(rèn)知功能改變的腦功能基礎(chǔ)對理解PD認(rèn)知損傷的機(jī)制具有推動(dòng)作用。方法實(shí)驗(yàn)一:根據(jù)PD患者服藥前后(即“OFF”或“ON”狀態(tài)),我們對所有患者進(jìn)行了分組,將24例患者服藥前的狀態(tài)納入PD-drug-off組,服藥后狀態(tài)納入PD-drug-on組,并將36例右利手正常受試者納入HC組。我們使用基于種子點(diǎn)的功能連接(Functional connectivity,FC)分析方法,量化地評價(jià)DMN各個(gè)重要節(jié)點(diǎn)與全腦其余體素的相互作用關(guān)系。我們選擇了 18個(gè)主要DMN節(jié)點(diǎn)作為種子點(diǎn):前、背、腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層,額上回,額下回,后頂下小葉,楔前葉,后扣帶回皮質(zhì),顳頂交界區(qū),前顳葉,顳上溝,和海馬。相關(guān)性功能分析以體素-體素的方式(voxel-wise)通過分別對每個(gè)個(gè)體種子區(qū)的參考時(shí)程與全腦其余體素的時(shí)程進(jìn)行相關(guān)分析。采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較PD亞組(PD-drug-off組和PD-drug-on組)與HC組的種子功能連接。采用配對t檢驗(yàn)比較PD患者服用左旋多巴前后(PD-drug-off組和PD-drug-on組)的種子功能連接。實(shí)驗(yàn)二:我們根據(jù)H-Y分期標(biāo)準(zhǔn),共有84例早期帕金森病患者納入本研究。采用基于中心度分析(ECM)軟件計(jì)算全腦特征向量中心度屬性,ECM通過估計(jì)每一個(gè)節(jié)點(diǎn)與其他節(jié)點(diǎn)的功能連接數(shù)量及質(zhì)量來計(jì)算這個(gè)節(jié)點(diǎn)的特征向量中心度值(Eigenvectorcentrality,EC)。特征向量中心度與各個(gè)認(rèn)知域之間(蒙特利爾認(rèn)知評估、聽覺詞匯學(xué)習(xí)測試、線性定位測試、字母數(shù)字排列測試、語義流暢性測試和符號(hào)數(shù)字轉(zhuǎn)化測試)進(jìn)行線性相關(guān)分析。其中年齡、性別被作為無關(guān)變量。結(jié)果實(shí)驗(yàn)一:與HC組相比,PD-drug-off組DMN中大部分節(jié)點(diǎn)與大腦皮層的FC顯著降低,它包括一些核心的DMN節(jié)點(diǎn),如內(nèi)側(cè)前額葉皮層,楔前葉,后頂下小葉和顳頂交界區(qū)。內(nèi)側(cè)前額葉皮層(包含前側(cè)和背側(cè)部分)和小腦、顳下回和顳上回、枕中回和梭狀回的FC明顯下降。楔前葉和小腦、額中回、額下回島蓋部及三角部、頂下小葉及頂上葉、殼核、緣上回以及角回的FC明顯下降。左后頂下小葉與雙側(cè)扣帶回、枕中回和楔前葉的FC明顯下降。左顳頂交界區(qū)與雙側(cè)小腦、胼胝體、頂下小葉、顳下回、扣帶回中部和楔前葉的FC均有明顯的下降。給藥后,與HC組相比,PD-drug-on組DMN中大部分區(qū)域的FC異常下降得到顯著改善甚至恢復(fù)正常水平。PD-drug-on組與PD-drug-off組比較,右額下回、左顳頂交界區(qū)、雙側(cè)顳上溝與小腦的FC明顯增強(qiáng)。左后頂下小葉與雙側(cè)前扣帶回的FC明顯增強(qiáng)。實(shí)驗(yàn)二:語義流暢性測驗(yàn)分?jǐn)?shù)與右枕下葉的EC呈正相關(guān)。字母數(shù)字排列測驗(yàn)分?jǐn)?shù)與左側(cè)舌回,左側(cè)梭狀回和左側(cè)小腦6區(qū)的EC呈正相關(guān),而與右頂下小葉和右側(cè)角回的EC呈負(fù)相關(guān)�；羝战鹚乖~語學(xué)習(xí)測驗(yàn)即時(shí)回憶分?jǐn)?shù)與雙側(cè)額上回、內(nèi)側(cè)額上回及額中回的EC呈正相關(guān)�；羝战鹚寡哉Z學(xué)習(xí)延遲回憶、符號(hào)數(shù)字轉(zhuǎn)化測驗(yàn)以及蒙特利爾認(rèn)知評估與腦區(qū)的EC均無相關(guān)性。結(jié)論綜上所述,我們的研究主要有如下二項(xiàng)意義:(1)DMN的功能連接異常已經(jīng)存在于無認(rèn)知損害的PD患者中,通過對PD患者在服用左旋多巴前后進(jìn)行DMN功能連接的對比研究,我們認(rèn)為左旋多巴能夠促進(jìn)無認(rèn)知損害的PD患者異常的DMN功能連接加強(qiáng)和正�；�,并重組受損DMN的完整性。(2)我們將基于ECM的分析方法首次應(yīng)用于探索早期PD患者認(rèn)知功能與腦網(wǎng)絡(luò)改變的神經(jīng)機(jī)制,發(fā)現(xiàn)PD患者的認(rèn)知功能與責(zé)任腦區(qū)的功能改變存在顯著相關(guān)性,為我們進(jìn)一步探究PD合并認(rèn)知功能障礙的神經(jīng)機(jī)制提供新的線索。
【圖文】：

圖２．１以左側(cè)ｐＩＰＬ為種子點(diǎn)的ＤＭＮ的ＦＣ連接模式。藍(lán)色表示該組間比較，功逡逑能連接下降；紅色則表示組間比較，功能連接升高。逡逑（ａ）與ＨＣ組比較，ＰＤ患者在ＯＦＦ狀態(tài)下，左側(cè)ｐＩＰＬ與雙側(cè)扣帶回、左中央逡逑旁回、右枕中回和右楔前葉的ＦＣ顯著降低；逡逑（ｂ）給藥后，左側(cè)ｐＩＰＬ上述腦區(qū)的ＦＣ異常連接狀態(tài)得到顯著改善，僅與右枕逡逑中葉的ＦＣ輕微下降；逡逑（ｃ）與ＯＦＦ狀態(tài)相比，在ＯＮ狀態(tài)下，左側(cè)ｐＩＰＬ與雙側(cè)前扣帶回的ＦＣ明顯逡逑增強(qiáng)。逡逑

．逡逑！逡逑Ｉ逡逑圖２．１以左側(cè)ｐＩＰＬ為種子點(diǎn)的ＤＭＮ的ＦＣ連接模式。藍(lán)色表示該組間比較，功逡逑能連接下降；紅色則表示組間比較，功能連接升高。逡逑（ａ）
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R445.2;R742.5

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本文編號(hào)：2613630