本文關(guān)鍵詞：神經(jīng)節(jié)苷脂治療新生兒缺氧缺血性腦病83例臨床觀察，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

神經(jīng)節(jié)苷脂治療新生兒缺氧缺血性腦病83例臨床觀察

時(shí)間：2009年07月21日13:29 來(lái)源：當(dāng)代醫(yī)學(xué)

作者：張自宜  劉靖  符一宇

　　[摘要]  目的  觀察神經(jīng)節(jié)苷脂(GM1)治療新生兒缺氧缺血性腦病(HIE)的臨床療效。方法  將HIE患兒83例隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組(n=43)和對(duì)照組(n=40)。對(duì)照組采用常規(guī)治療聯(lián)合胞二磷膽堿，實(shí)驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加GM1。觀察并記錄兩組患兒的臨床表現(xiàn)恢復(fù)情況、腦CT變化、NBNA和CDCC評(píng)分。結(jié)果  實(shí)驗(yàn)組患兒臨床表現(xiàn)恢復(fù)情況明顯好于對(duì)照組，，臨床總有效率有顯著性差異(P<0.05)。兩組間輕、中、重度分別相比，僅中度臨床有效率有顯著性差異(P<0.05)。實(shí)驗(yàn)組患兒出生后14d、28d NBNA評(píng)分及3個(gè)月、6個(gè)月CDCC評(píng)分均明顯高于對(duì)照組，有顯著性差異(P<0.05或P<0.01)。結(jié)論  早期聯(lián)合應(yīng)用GM1治療新生兒HIE，能改善神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，減輕后遺癥，值得在新生兒科中推廣應(yīng)用。

　　[關(guān)鍵詞]  神經(jīng)節(jié)苷脂；新生兒；缺氧缺血性腦�。恍律鷥盒袨樯窠�(jīng)測(cè)定；嬰幼兒智能發(fā)育量表

　　[Abstract]  Objective To investigate the therapeutic effects of ganglioside(GM1) on neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy (HIE). Methods 83 cases of neonates with HIE were divided into control group(n=40) and experimental group (n=43). The patients in control group were given routine treatment combined with citicholine (CDPC). The patients in experimental group were given treatment of GM1 on the basis of control group. Results The recovery of manifestation and changes of brain CT of neonates in experimental group were obviously better than that of neonates in control group(P<0.05). The NBNA score of neonates in experimental group at postnatal 14 or 28 days increased significantly compared with control group(P<0.01). The CDCC score of neonates in experimental group at postnatal 3 or 6 months also increased significantly compared with control group(P<0.05 or P<0.01). Conclusion GM1 combined with citicholine on the basis of routine treatment in early stage of HIE can relieve the clinical symptom, reduce brain edema and elevate NBNA and CDCC score of neonates with HIE.

　　[Key Words]  Ganglioside; Neonate; Hypoxic-ischemic encephalopathy; NBNA; CDCC

　　新生兒缺氧缺血性腦病(Hypoxie-ischemic encepalopathy,HIE)是由于圍生期缺氧所致的顱腦損傷性疾病之一，臨床出現(xiàn)一系列中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，是新生兒死亡和嬰幼兒神經(jīng)功能異常的主要原因，也是導(dǎo)致兒童智能滯后和腦性癱瘓等中樞神經(jīng)系統(tǒng)殘障的重要原因之一[1]。但有關(guān)HIE的治療，迄今尚無(wú)滿意的治療方案，因此尋找有效的神經(jīng)保護(hù)藥物、減少后遺癥的發(fā)生一直是新生兒科臨床關(guān)注的熱點(diǎn)。近年來(lái)研究證明，神經(jīng)節(jié)苷脂(GM1)是細(xì)胞膜的成分之一，在缺氧缺血性腦損傷中能保護(hù)細(xì)胞膜，能拮抗興奮性氨基酸(EAA)的神經(jīng)毒性，具有保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用，并可作為神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的增強(qiáng)劑，促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)功能的恢復(fù)[2]。我院新生兒科于2006年1月～2008年6月應(yīng)用GM1治療HIE，取得良好效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

　　1  資料和方法

　　1.1  病例選擇與分組

　　病例選擇標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床診斷符合中華兒科學(xué)會(huì)新生兒學(xué)組1996年10月制訂的《新生兒缺氧缺血性腦病診斷依據(jù)和臨床分度》[1]標(biāo)準(zhǔn)的病例83例，其中輕度42例，中度33例，重度8例，且均經(jīng)腦CT證實(shí)有腦損害，但無(wú)顱內(nèi)出血；(2)入選患兒均在出生后48h內(nèi)入院，且排除產(chǎn)傷、先天畸形、感染、代謝性疾病及母親分娩中應(yīng)用嗎啡等；(3)腦CT分度標(biāo)準(zhǔn)和結(jié)果：①輕度：不超過(guò)2個(gè)腦葉實(shí)質(zhì)出現(xiàn)散在局限性低密度區(qū)，邊界清楚，最常見(jiàn)于額葉，其次為頂葉和顳葉，共44例；②中度：低密度區(qū)超過(guò)2個(gè)腦葉，且常見(jiàn)于額葉、頂葉，其次為枕葉，但未累及整個(gè)大腦半球，灰白質(zhì)界限模糊，部分腦溝消失，腦室受壓，共31例；③重度：雙側(cè)大腦半球廣泛性低密度影，灰質(zhì)白質(zhì)界限消失，腦溝、腦室變窄或消失，共8例。在腦CT分度與臨床分度結(jié)果中，輕、中、重度患兒例數(shù)略有差異，但無(wú)顯著性意義。

　　選擇我院新生兒科在2006年1月～2008年6月間收治的83例HIE患兒，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組。實(shí)驗(yàn)組共43例，其中男21例、女22例；輕度22例、中度17例、重度4例。對(duì)照組40例，其中男18例、女22例；輕度20例、中度16例、重度4例。入院時(shí)兩組患兒一般情況比較見(jiàn)表1。

　　1.2  治療方法

　　所有病例入院后均給予HIE綜合治療，即3項(xiàng)支持治療和3項(xiàng)對(duì)癥治療，包括維持足夠的肺通氣和換氣功能，維持各器官血液灌注，維持血糖在正常高值；控制驚厥，降低顱內(nèi)壓和消除腦干癥狀。對(duì)照組于出生后第3天用胞二磷膽堿(胞二磷膽堿注射液，上海福達(dá)制藥有限公司，規(guī)格為250mg/2mL)，劑量為125mg/次，靜滴1次/日。10d為一療程。實(shí)驗(yàn)組在上述治療的基礎(chǔ)上，于出生后第3天加用GM1(施捷因，阿根廷TRB藥廠，規(guī)格為20mg/2mL)治療，劑量為20mg/次，靜滴1次/日，10d為一療程。中、重度病例用藥2～3個(gè)療程。

　　1.3  療效評(píng)定

　　1.3.1  臨床療效  每天檢測(cè)患兒生命體征、意識(shí)狀態(tài)、前囟張力、驚厥發(fā)作、原始反射和肌張力，記錄恢復(fù)時(shí)間，并根據(jù)患兒癥狀、體征及腦CT結(jié)果確定療效。顯效：用藥5d內(nèi)意識(shí)轉(zhuǎn)清，呼吸平穩(wěn)，肌張力恢復(fù)正常，擁抱反射、握持反射可引出，抽搐停止，雙側(cè)瞳孔等大等圓，前囟張力恢復(fù)正常，且出生后28d腦CT正常；有效：用藥5～10d內(nèi)上述癥狀、體征恢復(fù)正常，且出生后28d腦CT正常；無(wú)效：用藥1個(gè)療程(10d)上述癥狀仍未恢復(fù)正常，或出生后28d腦CT未恢復(fù)正常。

　　1.3.2  新生兒行為神經(jīng)測(cè)定(NBNA)  兩組患兒在出生后3d(治療前)、14d及28d均采用鮑秀蘭20項(xiàng)新生兒行為神經(jīng)測(cè)定(NBNA)[3]，評(píng)估由專人進(jìn)行，且不知分組情況，以保證評(píng)估的客觀性。

　　1.3.3  中國(guó)兒童發(fā)育量表(CDCC)評(píng)分  兩組患兒在出生后3個(gè)月及6個(gè)月隨訪時(shí)均采用中國(guó)科學(xué)院心理研究所和中國(guó)兒童發(fā)展中心共同編制的CDCC嬰幼兒智能發(fā)育量表，進(jìn)行智力發(fā)育指數(shù)(MDI)和心理運(yùn)動(dòng)發(fā)育指數(shù)(PDI)測(cè)查。

　　1.4  統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

　　采用SPSS16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)，以P<0.05和P<0.01分別表示有顯著性和非常顯著性差異。

　　2  結(jié)果

　　2.1  臨床療效

　　實(shí)驗(yàn)組總顯效29例，總有效11例，總無(wú)效3例，總有效率93.0%；對(duì)照組總顯效11例，總有效18例，總無(wú)效11例，總有效率72.5%。兩組相比，有顯著性差異(P<0.05)。其中，兩組間輕度相比，無(wú)顯著性差異；中度相比，有顯著性差異(P<0.05)；重度相比，雖然實(shí)驗(yàn)組有一定療效，但無(wú)顯著性差異(P>0.05)，這可能與重度病例數(shù)較少有關(guān)。見(jiàn)表2。

　　2.2  NBNA評(píng)分

　　患兒出后第3天(治療前)NBNA評(píng)分，兩組相比無(wú)顯著性差異(P>0.05)；患兒出生后第14天及28天NBNA評(píng)分，實(shí)驗(yàn)組NBNA評(píng)分均高于對(duì)照組，兩組相比有非常顯著性差異(P<0.01)。見(jiàn)表3。

　　2.3  CDCC評(píng)分

　　患兒出生后3個(gè)月CDCC評(píng)分，實(shí)驗(yàn)組MDI及PDI均高于對(duì)照組，有顯著性差異(P值分別<0.05及<0.01)；同樣，患兒出生后6個(gè)月CDCC評(píng)分，實(shí)驗(yàn)組MDI及PDI亦高于對(duì)照組，有非常顯著性差異(P值均<0.01)。見(jiàn)表4。

　　在隨后的6個(gè)月隨訪中，輕度患兒兩組均無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，復(fù)查腦CT無(wú)異常，且MDI和PDI均在80分以上。中度患兒實(shí)驗(yàn)組有2例，對(duì)照組有5例腦CT檢查出現(xiàn)腦溝加深；實(shí)驗(yàn)組患兒MDI和PDI均在70分以上，對(duì)照組患兒MDI和PDI有4例低于70分，其中1例低于50分。重度患兒實(shí)驗(yàn)組有3例，對(duì)照組有4例腦CT檢查出現(xiàn)腦溝加深，其中對(duì)照組有1例出現(xiàn)腦軟化病灶；實(shí)驗(yàn)組患兒MDI和PDI均低于90分，其中2例低于70分；對(duì)照組患兒MDI和PDI均低于70分，其中1例低于50分。

　　3  討論

　　新生兒HIE是指由于嚴(yán)重低氧血癥造成腦缺氧缺血性損害，常發(fā)生腦水腫、腦細(xì)胞損害，可導(dǎo)致永久性神經(jīng)功能障礙，可出現(xiàn)腦癱、癲癇、智力低下、學(xué)習(xí)困難及視聽(tīng)障礙等后遺癥，特別是中、重度HIE對(duì)智能發(fā)育有嚴(yán)重的影響[4]，其發(fā)病機(jī)制與缺氧后神經(jīng)細(xì)胞的腫脹、溶解、死亡有關(guān)[5]。另有研究表明，HIE遲發(fā)性損傷與神經(jīng)元凋亡密切相關(guān)[6]。所以減少神經(jīng)細(xì)胞的損傷和壞死成為治療HIE的關(guān)鍵。

　　近年來(lái)神經(jīng)節(jié)苷脂的研究和應(yīng)用為HIE的治療展示了新的前景。GM1是存在于哺乳類動(dòng)物神經(jīng)組織中重要的神經(jīng)節(jié)苷脂之一，也是唯一可透過(guò)血腦屏障的神經(jīng)節(jié)苷脂，對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞分化、生長(zhǎng)、軸漿轉(zhuǎn)運(yùn)和再生起重要作用，對(duì)缺氧缺血性腦損傷具有保護(hù)作用[7]。實(shí)驗(yàn)證明，GM1有促進(jìn)神經(jīng)元重構(gòu)的作用，能促進(jìn)損傷后的神經(jīng)元再生、保護(hù)腦組織、改善神經(jīng)傳導(dǎo)、促進(jìn)腦電活動(dòng)、恢復(fù)神經(jīng)支配功能[8]。臨床研究證實(shí)，GM1能有效控制新生動(dòng)物因缺氧缺血導(dǎo)致的腦水腫、神經(jīng)元損傷、細(xì)胞凋亡等病理變化，抑制興奮性氨基酸升高，保護(hù)腦細(xì)胞，改善腦電活動(dòng)[9,10]。缺氧缺血引起腦組織最早最基本的病理生理改變是能量代謝，隨后發(fā)生一系列“瀑布”反應(yīng)，如氧自由基生成增多、細(xì)胞內(nèi)鈣超載及興奮性氨基酸毒性作用等，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損傷和死亡[11]。大量的研究資料證實(shí)，大多數(shù)神經(jīng)元的死亡不是發(fā)生在缺氧缺血時(shí)，而是發(fā)生在缺氧缺血后幾小時(shí)，甚至幾天。通過(guò)藥物干預(yù)可預(yù)防或減輕這種遲發(fā)性神經(jīng)細(xì)胞損害。所以，近年來(lái)對(duì)HIE的治療主張?jiān)缙陬A(yù)防、早期治療，在對(duì)癥治療的基礎(chǔ)上及早期給予腦細(xì)胞代謝激動(dòng)劑，以避免神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生。腦組織缺氧缺血性損傷時(shí)，外源性GM1不僅可嵌入神經(jīng)細(xì)胞膜以保持其完整性，還可以防止神經(jīng)細(xì)胞凋亡、拮抗興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性、減少Ca2+內(nèi)流，從而減輕腦水腫、抑制活性氧的產(chǎn)生、減輕自由基對(duì)腦細(xì)胞的損害[12,13]；此外，GM1還具有類神經(jīng)生長(zhǎng)因子樣的作用，能促進(jìn)神經(jīng)元再生，具有保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的作用。神經(jīng)節(jié)苷脂分布在所有哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜上，保護(hù)細(xì)胞膜，參與神經(jīng)元的生長(zhǎng)、分化和再生過(guò)程，介導(dǎo)細(xì)胞間及細(xì)胞與基質(zhì)間的相互作用，調(diào)控細(xì)胞膜中蛋白功能，如保護(hù)膜Na+-K+-ATP酶活性[14]、維護(hù)細(xì)胞內(nèi)外離子的平衡、防止細(xì)胞內(nèi)鈣積聚、參與突觸傳遞、提高SOD的活性、抑制細(xì)胞凋亡、減輕腦水腫[15,16]等。以上這些藥理作用均適用于改善缺氧缺血性腦損傷的病理改變。

　　本實(shí)驗(yàn)中，實(shí)驗(yàn)組在使用胞二磷膽堿的基礎(chǔ)上加用神經(jīng)節(jié)苷脂GM1，從臨床表現(xiàn)上看，兩組相比有顯著性差異。其中，兩組間輕度相比，無(wú)顯著性差異；中度相比，有顯著性差異；重度相比，雖然實(shí)驗(yàn)組GM1有一定療效，但無(wú)顯著性差異，這可能與重度病例數(shù)較少有關(guān)，結(jié)果提示：神經(jīng)節(jié)苷脂GM1對(duì)中重度HIE癥狀改善有明顯療效。患兒出生后第28天及隨后的6個(gè)月隨訪中，腦CT結(jié)果顯示正常增多，異常減少，結(jié)果提示：GM1能改善HIE患兒腦的結(jié)構(gòu)�；純撼錾蟮�14天和第28天NBNA評(píng)分，實(shí)驗(yàn)組分值均顯著高于對(duì)照組。患兒出生后3個(gè)月和6個(gè)月CDCC評(píng)分，實(shí)驗(yàn)組分值均明顯高于對(duì)照組。NBNA及CDCC評(píng)分結(jié)果提示，GM1能改善近、遠(yuǎn)期的腦功能障礙，在智力、語(yǔ)言、運(yùn)動(dòng)功能及對(duì)環(huán)境反應(yīng)等方面均取得滿意療效。

　　綜上所述，在常規(guī)HIE綜合治療基礎(chǔ)上加用神經(jīng)節(jié)甘脂GM1能減輕臨床癥狀、提高治愈率，并在改善神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙及減輕神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥方面療效顯著，是治療HIE較理想的方法，值得在新生兒科中推廣應(yīng)用。

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　　作者單位：410016  湖南旺旺醫(yī)院兒科 (張自宜  劉靖)  410005  長(zhǎng)沙市一醫(yī)院兒科 (符一宇)

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