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生物數(shù)學(xué)及建模

328 中國抗生素雜志2003年6月第28卷第6

期

文章編號(hào):100128689(2003)0620328206

生物合成調(diào)控的青霉素發(fā)酵數(shù)學(xué)模型與過程優(yōu)化

徐親民1　周力軍2　張耀勛2　王軍峰2　孫國志1　馮惠勇1

　　　　　　　　　　　　(1河北科技大學(xué)生物科學(xué)與工程學(xué)院,　石家莊050018;

2河北中潤制藥有限公司,　石家莊050041)

溶解二氧化碳、氨氮、碳源(特別是葡萄糖)等的調(diào)控,這些調(diào)控　　摘要:　青霉素生物合成受溶解氧、pH、反應(yīng)的產(chǎn)生不僅與基礎(chǔ)培養(yǎng)基配方有關(guān),更受發(fā)酵過程通氣、攪拌條件及補(bǔ)料方案的影響。為此,筆者通過把握發(fā)酵過程中產(chǎn)生菌生長和青霉素生物合成代謝流的元素平衡、能量平衡以及傳遞與反應(yīng)速度平衡的方法,結(jié)合生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)和數(shù)據(jù)資料,建立了一種能夠模擬青霉素發(fā)酵過程工藝學(xué)參數(shù)和經(jīng)濟(jì)學(xué)參數(shù)變化的數(shù)學(xué)模型。應(yīng)用這一模型,在充分考慮生物合成代謝調(diào)控的基礎(chǔ)上,對(duì)青霉素發(fā)酵過程進(jìn)行優(yōu)化,即通過補(bǔ)水維持上述平衡,避免因環(huán)境條件、初始條件和約束條件的變化及人為的失誤造成的過程波動(dòng),使生產(chǎn)不斷趨向最優(yōu)狀態(tài)。模擬運(yùn)行表明,這種優(yōu)化可顯著提高發(fā)酵生產(chǎn)的經(jīng)濟(jì)效益。

關(guān)鍵詞:　青霉素;　反復(fù)補(bǔ)料分批發(fā)酵;　代謝調(diào)控;　數(shù)學(xué)模型;　過程優(yōu)化;　經(jīng)濟(jì)效益中圖分類號(hào):TQ465.1　　　文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A

1　前言

筆者于1988年第一屆抗生素菌種選育與生物合

成研討會(huì)上發(fā)表了綜述[1],面:(1)成酶和異青霉素,并在較小程度上阻遏�；o酶A∶異青霉素N�；D(zhuǎn)移酶的合成[2],還導(dǎo)致乙酰輔酶A合成酶失活而影響側(cè)鏈前體的活化[3];(2)葡萄糖對(duì)青霉素生物合成的阻遏作用強(qiáng)烈地依賴于培養(yǎng)基中無機(jī)磷酸鹽的存在,而在葡萄糖限制條件下或在乳糖培養(yǎng)基中,高濃度的磷酸鹽對(duì)青霉素生產(chǎn)不產(chǎn)生影響[4];(3)胞外堿性pH值對(duì)產(chǎn)黃青霉編碼三肽合成酶、異青霉素N合成酶和�；D(zhuǎn)移酶的pcbAB、pcbC和penDE基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生一些刺激作用,并使葡萄糖培養(yǎng)基中pcbC和penDE基因的殘余表達(dá)有所增加,但堿性pH值不能克服葡萄糖對(duì)青霉素生物合成酶的強(qiáng)勁阻遏[5];(4)高濃度的銨離子通過促使氮調(diào)控蛋白NRE的生成并結(jié)合到pcbAB和pcbC基因的啟動(dòng)子區(qū)而影響它們的表達(dá),從而減少青霉素的生物合成[6,7];(5)硫酸鹽作為前體氨基酸半胱氨酸的合成原料,在青霉素的生物合成中起著重要作用,但高濃度的硫酸鹽在某種程度上阻遏產(chǎn)黃青霉的硫酸鹽通透酶而影響其攝取[8];(6)青霉素生物合成中的各種副產(chǎn)物——ACV、6282IPN、APA、HPA和

O,,A[9)62APA羧化生

成8CO2濃度相關(guān)的一級(jí)動(dòng)力學(xué)反,pH等其他因素?zé)o關(guān)(溶解CO2濃度越高,反應(yīng)的速率就越快),這一反應(yīng)消耗青霉素生物合成的中間體,由此減少該合成途徑的代謝流量[10];(8)苯乙酸顯著促進(jìn)青霉素的生物合成并減少副產(chǎn)物62APA的生成,但過量的苯乙酸對(duì)產(chǎn)黃青霉菌絲產(chǎn)生毒性,引起自溶,反過來又影響青霉素的合成[11]。

上述青霉素生物合成的調(diào)控反應(yīng)在各個(gè)青霉素生產(chǎn)廠家已是人所共知,人們在多年的生產(chǎn)實(shí)踐中積累了許多經(jīng)驗(yàn)來優(yōu)化發(fā)酵過程,以避免不利的調(diào)控反應(yīng),促進(jìn)青霉素的合成,使青霉素的生產(chǎn)水平不斷有所提高。然而,我國目前的發(fā)酵水平與100000u ml以上的國際先進(jìn)水平[12]相比仍有很大的差距,不同的廠家即使采用同一個(gè)菌種在生產(chǎn)水平方面也存在一定的差異。究其原因,除了菌種和設(shè)備的因素外,各個(gè)廠家僅在純經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上對(duì)上述各種因素進(jìn)行孤立的靜態(tài)優(yōu)化,而很少在理論指導(dǎo)下進(jìn)行系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)優(yōu)化,因而不可避免地要影響生產(chǎn)水平的進(jìn)一步提高,并造成生產(chǎn)的波動(dòng)。

本文描述的是筆者應(yīng)用青霉素生物合成和代謝流控制的理論,對(duì)發(fā)酵過程所需的物質(zhì)、能量及其傳遞和反應(yīng)速度進(jìn)行平衡,并結(jié)合多年生產(chǎn)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn),開發(fā)的

收稿日期:2002209203　　本文系2002年第二次全國抗生素產(chǎn)生菌遺傳育種與生物合成學(xué)術(shù)研究會(huì)大會(huì)報(bào)告。作者簡介:徐親民,男,生于1944年,高級(jí)工程師(教授)。

  本文關(guān)鍵詞：生物合成調(diào)控的青霉素發(fā)酵數(shù)學(xué)模型與過程優(yōu)化，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。