自由能是藥物設計、材料設計以及生物化學過程等多個領(lǐng)域的研究中最核心的物理量之一。精準的自由能計算依賴于準確的哈密頓描述。量子力學可以準確的描述體系的勢能面。但是在量子力學勢能面下進行動力學采樣十分得昂貴,目前的計算水平很難實現(xiàn)。而采用參考勢能面的方法(reference-potential),可以避免在昂貴的目標勢能面下采樣,只需在始末態(tài)進行參考勢能面到目標勢能面的自由能差計算,就可以得到目標哈密頓下的自由能。這一方法可以很大程度的降低量子力學哈密頓下自由能計算的成本。而參考勢能方法中,兩個勢能面間自由能差計算的收斂性是目前研究亟待解決的問題。本論文中,我將主要探討在參考勢能面方法框架下如何通過設計不同的路徑改善自由能差的計算,并進一步探討表征計算可靠性的若干指標,從而實現(xiàn)準確可靠的自由能預測。本論文中主要采用參考勢能面方法實現(xiàn)從分子力學(molecular mechanics,MM)勢能面到基于密度泛函理論(density functional theory,DFT)的量子力學(quantum mechanics,QM)勢能面的計算。為了解決參考勢能面方法中參考勢能面(MM)和目標勢能面(QM)之間自由能差計算的收斂問題,我們提出了三種不同的計算策略:直接一步熱力學微擾計算(QM/MMD),中間插入一個半經(jīng)驗(semi-empirical SQM)哈密頓間接計算(QM/MM-B)以及采用非平衡功計算(QM/MM-NE)。此外還定義了一個物理量reweighting entropy S用來判斷計算結(jié)果的可靠性。第二章中,我將以氨基酸側(cè)鏈分子類似物(SCA)在水溶液中溶劑化自由能的計算為例,比較這三種策略的優(yōu)缺點。結(jié)果表明,當S低于特定值時,直接用一步熱力學微擾(TP)計算所得到的MM到QM的自由能差并不收斂。這是因為MM和QM勢能面間的相空間重疊不足,TP計算的結(jié)果并未收斂。在MM和QM之間插入一個合適的半經(jīng)驗哈密頓,可以在一定程度上解決這一問題。此外,采用非平衡(NE)模擬完成MM到QM哈密頓的轉(zhuǎn)變,也可以提高參考勢能面法計算結(jié)果的可靠性�？紤]到不同溶劑極化強度的差異,針對SCA分子在氯仿溶液中溶劑化自由能的計算,采用原子極化率對描述溶質(zhì)分子的GAFF力場進行了優(yōu)化。其結(jié)果表明采用原子極化率優(yōu)化力場參數(shù),可以反映出溶質(zhì)分子對不同溶劑的極化響應。蛋白質(zhì)和藥物小分子的結(jié)合常數(shù)對結(jié)合自由能的變化十分敏感,結(jié)合自由能變化6kJ/mol,結(jié)合常數(shù)就會有一個數(shù)量級的改變。所以結(jié)合自由能的理論預測對準確度有著非常嚴格的要求。本論文中研究了參考勢能面法預測蛋白配體結(jié)合自由能的有效計算策略,能夠更加快速精準地進行理論預測。在第三章中,采用了參考勢能面法計算了host-guest體系在SQM水平的相對結(jié)合自由能。由于MM和SQM勢能面差異較大,為保證相空間有足夠的重疊,已有方法采用多個窗口逐步完成MM到SQM哈密頓的轉(zhuǎn)變(RPQS)。但計算量也會隨之顯著增加。為加快SQM水平結(jié)合自由能計算的收斂速度,本論文第三章討論了QM/MM-NE策略預測的相對結(jié)合自由能的收斂性。其結(jié)果表明,QM/MM-NE方法只需1/2的模擬時長,就可以給出與RPQS方法相同的準確度和精度,很大程度地提高了計算效率。采用非平衡模擬,host-guest體系的相對結(jié)合自能在SQM水平已經(jīng)達到收斂,但其理論計算結(jié)果與實驗值之間的偏差較大,為進一步提高計算結(jié)果的準確度,第四章中,采用更準確的量子力學哈密頓,在DFT水平計算了host-guest體系的相對結(jié)合自由能。方法仍采用參考勢能面法,其中目標勢能面為BLYP/6-31G*。但由于在DFT哈密頓下采樣過于昂貴,為了完全避免在DFT勢能面下的動力學采樣,本章中采用TP方法來計算參考勢能面與目標勢能面間的自由能差。為加快收斂,也采用了積分展開并在第二項截斷的方法(CA)。研究結(jié)果表明,CA方法比TP方法收斂更快。對比QM/MM-D策略的計算結(jié)果,在MM和DFT之間插入一個合適的SQM哈密頓可以在一定程度上解決MM和QM相空間重合不足的問題。在DFT水平計算的相對結(jié)合自由能比SQM水平有了明顯的提高。針對自由能計算結(jié)果的可靠性,本論文中研究了?U分布的均方差(σ),reweighting entropy(S),effective sampling size(Q)和bias metric(Π)這四個物理量,并給出了它們判斷收斂性的參考數(shù)值。其中針對σ和Π,論文中通過數(shù)值模擬,深入分析了兩者之間的關(guān)系,并推薦σ結(jié)合高斯分布的數(shù)值模擬方法(CGS)以及Π0.5作為計算結(jié)果可靠性的判斷標準,但是更精準的判斷標準有待進一步的研究。雖然本文中提出的三種策略可以改善參考勢能面法在QM水平的計算結(jié)果,但對于高水平的目標哈密頓如DFT,參考勢能面和目標勢能面之間存在較大差異,即便使用非平衡模擬,也很難得到收斂的計算結(jié)果。也有其他方法可以實現(xiàn)在QM水平的自由能計算,如Force matching,機器學習(machine Learning ML)等,其中ML方法自主學習的特性,可以很大程度地降低計算量,雖然仍存在一定的局限性,但也在快速地發(fā)展和完善。
【學位單位】：華東師范大學
【學位級別】：博士
【學位年份】：2019
【中圖分類】：O413.1
【部分圖文】：

圖 1.1: 參考勢能面法 (reference-potential)避免在昂貴的目標勢能面下采樣。所以， low high的計算是該方法的關(guān)鍵問題。 low high最理想的方法是 TP，完全避免了在目標勢能面的采樣，然而，當參考勢和目標勢能面之間沒有足夠的相空間重疊時，TP 計算的結(jié)果就不再可靠。TI，BAMBAR 都不能避免在目標勢能面下采樣。所以，探索參考勢能面法中 low high的方式是目前的重點問題。1997 年，Jarzynski[31] 指出 TP 和 TI 方法是非平衡模擬的兩個特例，即 TP 方法瞬間完成 A B 哈密頓的轉(zhuǎn)變。而 TI 方法則對應哈密頓轉(zhuǎn)度趨近于 0 的情況。同時 Jarzynski 也指出，平衡態(tài)間的自由能差，可以用非平衡的功計算。已有很多研究采用這一理論，用非平衡功計算平衡態(tài)的自由能差，且結(jié)果衡態(tài) FEP 結(jié)果沒有差別。NE 方法也可用于參考勢能面法中 low high的計算。參考勢能面法的另外一個難點，就是對 low high計算結(jié)果的可靠性判斷，這非常重要的意義，然而目前并沒有十分有效的方法。常用有 Kish 的有效采樣尺度個哈密頓下勢能差的最大權(quán)重，以及其分布的均方差。但這些物理量并不能給出統(tǒng)

圖 3.1: host 和 guest 分子結(jié)構(gòu)3.2方法3.2.1參考勢能面法：QM/MM-NE策略本章在PM6-DH+水平(需要指出，本章中QM/MM實際為SQM/MM)計算了SAMPL4中 host-guest 體系的相對結(jié)合自由能，共涉及以下 8 個過程：MeBz Bz, EtBz MeBz,pClBz Bz, mClBz Bz, Hx Bz, MeHx Hx, Hx Pen 和 Hep Hx。host 和 guest的結(jié)構(gòu)如圖 4.2所示。采用參考勢能面法計算上述 8 個過程 QM/MM 水平的相對結(jié)合自由能, 如圖 3.2所示，在 MM 勢能面通過一系列的中間態(tài)逐漸完成 guest 分子的轉(zhuǎn)變 (L0L1)。MM 勢能面的自由能差 ( MML0L1,s，s 表示在結(jié)合態(tài) bound 或非結(jié)合態(tài) unbound) 用 MBAR 計算。然后，分別在 L0和 L1端做 QM 修正 ( MM QM MMLi,s)，計算 MM 和 QM/MM 哈密頓間的自由能差。結(jié)合這三部分計算的自由能差即可得 L0L1在 QM 水平的自由能

3.2 方法 第三章 Host-guest 體系相對結(jié)合自由能的高效計算圖 3.2: 參考勢能面法示意圖3.2.2非平衡模擬本章采用 QM/MM-NE 的方法，MM QM/MM 的轉(zhuǎn)變通過費平衡模擬實現(xiàn)。根據(jù)Jarzynski 的理論，兩個平衡態(tài)間的自由能差可以通過非平衡功得到。exp exp (3.4)其中 < > 為對trj個非平衡軌跡取平均， , R 是氣體常數(shù)，T 是熱力學溫度。非平衡功 W：r r (3.5)其中 和 分別是 和 時對體系所做的功， 是在保持坐標r不變， 變?yōu)?所需的功, 體系的勢能 由坐標和 有關(guān). 所以，公式. 3.4中的 W 可以表示為：τ δt∑tr r (3.6)若不做特別說明
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本文編號：2839693