蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測問題是從蛋白質(zhì)的一維結(jié)構(gòu)即氨基酸序列預(yù)測蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu),而蛋白質(zhì)優(yōu)化則是由一個粗糙的初始預(yù)測結(jié)構(gòu)得到更加接近真實的結(jié)構(gòu)。研究蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu),有助于了解蛋白質(zhì)的作用,了解蛋白質(zhì)如何行使其生物功能,認(rèn)識蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)(或其它分子)之間的相互作用,這無論是對于生物學(xué)還是對于醫(yī)藥學(xué)的研究,都是非常重要的。目前,蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)優(yōu)化主要面臨三個挑戰(zhàn)。一個是關(guān)于三維結(jié)構(gòu)的實驗先驗知識不足、能量函數(shù)的描述不夠準(zhǔn)確,所以能量極小值的結(jié)構(gòu)并不能保證是最接近真實結(jié)構(gòu)的;另一個是缺乏高效的優(yōu)化算法來進(jìn)行巨大構(gòu)像空間的搜索,往往無法有效地搜索到較優(yōu)的結(jié)構(gòu);還有就是缺乏有效的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)質(zhì)量評測方法來從候選結(jié)構(gòu)集中選擇最好的結(jié)構(gòu)。針對以上三個問題,本文提出了一個全新的基于多目標(biāo)粒子群算法的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)優(yōu)化方法:AIR(Artificial Intelligence-based protein Refinement method)。其基本思想是選擇多個能量函數(shù)作為多目標(biāo)優(yōu)化的目標(biāo)函數(shù)從而來減少單個能量函數(shù)帶來的誤差,并且運用群智能粒子群算法的信息共享機(jī)制來進(jìn)行更快速準(zhǔn)確的結(jié)構(gòu)搜索,最后根據(jù)多目標(biāo)優(yōu)化問題的特性使用數(shù)學(xué)統(tǒng)計的方式選擇最終結(jié)構(gòu)。AIR整體可分為三步驟:(1)收集多個待優(yōu)化的初始結(jié)構(gòu)作為輸入;(2)利用多目標(biāo)粒子群方法進(jìn)行多次的迭代,計算每個結(jié)構(gòu)的目標(biāo)函數(shù)值并根據(jù)Pareto最優(yōu)選擇非支配的結(jié)構(gòu);(3)在最終的非支配結(jié)構(gòu)中根據(jù)期望邊際效用進(jìn)行排序,選出最終的優(yōu)化結(jié)構(gòu)作為輸出。為了驗證優(yōu)化效果,本文在具有代表性的測試集上進(jìn)行了多方面的實驗,并且與領(lǐng)域內(nèi)其他方法進(jìn)行了對比,實驗結(jié)果證明多目標(biāo)方法AIR的可行性,優(yōu)化后的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)在均方根誤差RMSD(Root Mean Square Derivation)、TM-score(Template Model score)等評價指標(biāo)上都取得非常不錯的表現(xiàn),且優(yōu)化表現(xiàn)明顯優(yōu)于其他方法。此外,為了加快研究成果的轉(zhuǎn)化與普及,還搭建了一個在線網(wǎng)絡(luò)平臺供研究人員實時免費的訪問,訪問地址是:www.csbio.sjtu.edu.cn/bioinf/AIR/。
【學(xué)位單位】：上海交通大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：Q51;TP18
【部分圖文】：

上海交通大學(xué)碩士學(xué)位論文.1.2 蛋白質(zhì)的多級結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)是構(gòu)成生命的物質(zhì)基礎(chǔ)，是一種復(fù)雜的有機(jī)化合物，而氨基酸是組白質(zhì)的基本單位。自然界中蛋白質(zhì)種類繁多，但組成蛋白質(zhì)的氨基酸主要有，通過氨基酸的不同種類和不同比例進(jìn)行組合。氨基酸分子呈線性排列，通水縮合形成肽鏈，即相鄰氨基酸殘基的羧基和氨基通過肽鍵鏈接在一起，而肽鏈通過復(fù)雜的折疊形成不同層次的結(jié)構(gòu)。生物學(xué)界常常將蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)分為四個層次(如圖 1-1 所示）：一級結(jié)構(gòu)，也組成蛋白質(zhì)的氨基酸序列；二級結(jié)構(gòu)，即骨架原子間的相互作用形成的局部，肽鏈中的主鏈借助氫鍵，有規(guī)則的卷曲折疊成沿一維方向具有周期性結(jié)構(gòu)象，主要有 螺旋、 折疊，還有一些不規(guī)則的卷曲；三級結(jié)構(gòu)，即指一條鏈在二級結(jié)構(gòu)或者超二級結(jié)構(gòu)甚至結(jié)構(gòu)域的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步盤繞、折疊，依級鍵的維系固定所形成的特定空間結(jié)構(gòu)[3]；四級結(jié)構(gòu)是由不同的三級結(jié)構(gòu)通基之間的相互作用形成的具有某種功能的蛋白質(zhì)復(fù)合物分子[4]。

螺旋是蛋白質(zhì)中最常見最典型含量最豐富的二級結(jié)構(gòu)元件，這種結(jié)構(gòu)有天的穩(wěn)定性。其圍繞中心的軸進(jìn)行旋轉(zhuǎn)，每個螺旋周期包含 3.6 個氨基酸殘基，兩個螺旋間與軸平行。同一肽鏈上的每個殘基的酰胺氫原子和位于它后面的第個殘基上的羰基氧原子之間形成氫鍵，這種氫鍵大致與螺旋軸平行。從整體外上看是圓筒狀，氫鍵的作用以及這種螺旋狀結(jié)構(gòu)使得其穩(wěn)定性相當(dāng)好[9]。 折疊也是一種重復(fù)性的結(jié)構(gòu)，其示意圖如圖 1-2 所示，它們是通過肽鏈間肽段間的氫鍵維系。其主鏈骨架以一定的折疊形式形成一個折疊的片，可以把們想象為由折疊的條狀紙片側(cè)向并排而成，每條紙片可看成是一條肽鏈,肽主鏈紙條形成鋸齒狀，處于最伸展的構(gòu)象。 折疊可分為平行式和反平行式兩種類。三級結(jié)構(gòu)是將多肽鏈通過多種相互作用來進(jìn)行折疊，形成比較穩(wěn)定的三維結(jié)，也叫做亞基，這個過程也叫做蛋白質(zhì)的折疊。四級結(jié)構(gòu)是由多個多肽鏈在擁完整的三維結(jié)構(gòu)后以非共價鍵相連所形成的空間排布，這種相互作用力包括氫、離子鍵等。

息運用到三維結(jié)構(gòu)的預(yù)測中。在 Rosetta 中，考慮到計算量，其蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)未采用全原子模型，而是由C 簡化模型來表示的，該簡化模型包括蛋白質(zhì)主要重原子，如碳、氮、氧原子，以及側(cè)鏈的Cb 原子，搜索策略是蒙特卡和模擬退火，也是應(yīng)用非常廣泛的優(yōu)化算法。Rosetta 在 CASP（Critical Asnt of Structure Prediction）比賽上的表現(xiàn)一直非常不錯。還有一個有名的方法是與Rosetta 齊頭并進(jìn)的還有Yang Zhang實驗室I-TASSER[11]，它是一個蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能預(yù)測的方法，也是從頭預(yù)測與模相結(jié)合的一種實現(xiàn)。它主要通過四個步驟實現(xiàn)：首先從一個氨基酸序列開用串線方法到已知蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)庫中找到相似的局部片段，未找到相似結(jié)構(gòu)片段則通過從頭預(yù)測方法產(chǎn)生初始局部結(jié)構(gòu)；然后將這些結(jié)構(gòu)片段拼接成三維結(jié)構(gòu)，并通過蒙特卡洛方法進(jìn)行優(yōu)化組裝；接著把這些組裝后的結(jié)構(gòu)類，選擇聚類中心作為該次迭代產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)；重復(fù)以上過程進(jìn)行多次迭代從這多次迭代產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)中選擇能量最低態(tài)的結(jié)構(gòu)作為最終輸出的預(yù)測結(jié)構(gòu)這類方法也會比較依賴數(shù)據(jù)庫中的結(jié)構(gòu)信息，而且需要設(shè)計準(zhǔn)確的打以及合適的組裝方式。
【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前5條

1 劉言;沈素萍;方慧生;陳凱先;;蛋白質(zhì)功能預(yù)測方法概述[J];生物信息學(xué);2013年01期

2 肖曉偉;肖迪;林錦國;肖玉峰;;多目標(biāo)優(yōu)化問題的研究概述[J];計算機(jī)應(yīng)用研究;2011年03期

3 林亞靜;劉志杰;龔為民;;蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)研究[J];生命科學(xué);2007年03期

4 徐建華,朱家勇;生物信息學(xué)在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能預(yù)測中的應(yīng)用[J];醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)雜志;2005年03期

5 羅剛,陳春俊,李治;多目標(biāo)優(yōu)化問題中目標(biāo)間矛盾性關(guān)系的研究[J];西南交通大學(xué)學(xué)報;1999年04期

本文編號：2875911