發(fā)布時間：2020-11-03 09:53

　　 在藥物的研發(fā)過程中,通常要考慮藥物的吸收、分布、代謝、排泄和毒性五個特征,其中毒性主要包括致癌性、致畸性、致突變性和肝毒性等重要特性。肝臟作為人體的重要器官,對有害物質(zhì)特別敏感,在新陳代謝中起著關(guān)鍵作用。同時,藥物誘導(dǎo)的肝損傷則是藥物研發(fā)失敗和被市場撤回的主要原因之一。因此,對化合物肝毒性的研究有著十分深刻的意義。研究肝毒性的傳統(tǒng)方法包括體內(nèi)和體外方法,但這些方法通常伴隨著過程復(fù)雜、耗時長、成本高昂并且成功率低的缺點。隨著傳統(tǒng)方法弊端愈發(fā)顯著和計算機技術(shù)的飛速發(fā)展,越來越多的毒理學(xué)研究者開始利用計算機模擬方法對肝毒性進行評估。通過計算機對肝毒性進行評估,即在一定量的數(shù)據(jù)集的基礎(chǔ)上利用機器學(xué)習(xí)的方法對化合物的分子結(jié)構(gòu)進行建模評估,具有快速、經(jīng)濟和易于實現(xiàn)的特點,被認為是肝毒性篩查的重要替代技術(shù)。本系統(tǒng)建模過程主要依托R語言進行計算,以從各文獻和各藥物組織搜集的大量化合物及其肝毒性作為數(shù)據(jù)支撐,將支持向量機(SVM)、隨機森林(RF)和極限梯度提升(XGB)三種機器學(xué)習(xí)算法為基算法,對化合物的12種分子指紋分別建模共形成36個基模型,而后通過對這36個模型進行混合集成選出表現(xiàn)最佳的模型。最后得到的表現(xiàn)最好的模型的五折交叉驗證結(jié)果的準確率為71.1±2.6%,AUC值為76.4±2.6%,在外部測試集中準確率為84.3%,AUC值為90.4%,達到肝毒性測試領(lǐng)域很高的水平。本系統(tǒng)的搭建在Linux操作系統(tǒng)下進行,前端由Html+Css+JavaScript建立,后臺使用Apache+PHP+MYSQL環(huán)境,利用集成的最佳模型對輸入化合物的肝毒性進行預(yù)測,并實現(xiàn)了注冊登錄模塊、數(shù)據(jù)準備模塊、分類預(yù)測模塊、結(jié)果分析模塊和系統(tǒng)管理模塊。不僅能將分析結(jié)果清晰地展示在系統(tǒng)中,并能為用戶包括提供結(jié)果查詢、結(jié)果下載和用戶管理等功能,極大地方便了肝毒性研究者。無論在功能方面還是在性能方面均達到預(yù)期的水平。
【學(xué)位單位】：遼寧大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：TP311.52
【部分圖文】：

毒性）五個特征，其目的在于指導(dǎo)化合物在藥物臨床研究中的利用并降低藥物的副作用[1-2]。而在這五個特性中的毒性作用往往會對患者造成極大的身體傷害，嚴重時甚至造成一定的社會恐慌，它主要包括致癌性、致畸性、致突變性和肝毒性等。而肝臟作為人體的一個關(guān)鍵器官，對有害化學(xué)物質(zhì)非常敏感，因此在外源物質(zhì)的代謝中起重要作用。與此同時，藥物誘導(dǎo)的肝損傷（Drug-induced liveinjury, DILI）也是藥物開發(fā)失敗和從市場被撤回的主要原因之一，并造成相當?shù)慕?jīng)濟損失。近年來，致力于毒理學(xué)研究的從業(yè)者對于化合物毒性的評估愈發(fā)關(guān)注在過去幾十年中，已經(jīng)開發(fā)了多種方法來評估 DILI 風(fēng)險，其中包括體內(nèi)研究和體外研究的傳統(tǒng)實驗方法。然而，這些傳統(tǒng)的實驗方法在具體的實現(xiàn)過程中非常昂貴并且耗時，此外實驗結(jié)果與臨床觀察之間的相關(guān)性也不高，發(fā)現(xiàn)具有相當穩(wěn)定性和良好活性的化合物幾率不大，甚至由于部分實驗數(shù)據(jù)需取自人體相關(guān)實驗，涉及到道德問題，極大地限制了毒性的大規(guī)模檢測，只能針對很少一部分的化合物進行檢測，有很大的局限性。一般的，據(jù)有關(guān)部門統(tǒng)計，一個藥物從研發(fā)到上市平均需要 13 年，花費約 18 億美元，其過程中浪費了大量的時間和精力。藥物開發(fā)過程如圖 1-1 所示。

程中計算更加高效，本研究使用了 R 語言。在系統(tǒng)的搭建過程中，采用了軟件工程的思想，按照軟件開發(fā)周期的流程進行系統(tǒng)設(shè)計和開發(fā)，本系統(tǒng)基于 Linux 系統(tǒng)和 Apache 服務(wù)器，前端使用Html+Css+JavaScript 常用組合，并采用了 Bootstrap 前端框架使得頁面更加友好簡潔，后臺使用 PHP 語言進行開發(fā)，結(jié)合 MySQL 數(shù)據(jù)庫對數(shù)據(jù)進行存儲，使得系統(tǒng)盡可能完整完善。2.1 定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）定量構(gòu)效關(guān)系是使用數(shù)學(xué)或者計算機模型來描述化合物的分子結(jié)構(gòu)與生物活性之間的關(guān)系[9]。其基于的原理是化合物的分子結(jié)構(gòu)包含了決定其生物、化學(xué)和物理等方面的性質(zhì)信息，而這些與化合物的生物活性緊密相關(guān)，結(jié)構(gòu)相似的化合物往往在生物活性上體現(xiàn)出相似性。QSAR 模型將一組預(yù)測變量（X）和相應(yīng)變量（Y）的值相關(guān)聯(lián)，在建模過程中，預(yù)測變量可以是化合物的分子描述符（moleculardescriptors）、分子指紋（molecularfingerprints）或者其他理化性質(zhì)，而響應(yīng)變量則指化學(xué)物質(zhì)對某一靶點的生物活性情況。QSAR 的過程如圖 2-1。

圖 2-2 線性 SVM 相關(guān)過程過使用一個核函數(shù)，將輸入數(shù)據(jù)的特征映間中構(gòu)造一個超平面或一組超平面，以分離征向量x，使用f(x) = sign(∑ αin0i=1yiK(x,xi最大化拉格朗日表達式∑ ai12ni=1∑ ∑ nj=ni=1= 0的條件下確定。f(x)結(jié)果的正負反映了函數(shù)來將特征映射到高維[14]。此外，SVM參數(shù) C 和核寬度參數(shù) gamma 通常通過隨機F）統(tǒng)計學(xué)習(xí)理論，利用了集成的思想，使用
【參考文獻】

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本文編號：2868426