自從20世紀(jì)70年代,分子動(dòng)力學(xué)模擬首次在蛋白質(zhì)分子應(yīng)用以來(lái),尤其在生物科學(xué)領(lǐng)域變得越來(lái)越普遍。它提供了一種用計(jì)算機(jī)在原子水平上動(dòng)態(tài)地研究分子內(nèi)和分子間反應(yīng)的途徑。直到今天,不僅是模擬體系的規(guī)模一直在快速增長(zhǎng),而且分子動(dòng)力學(xué)方法本身也一直在發(fā)展。例如,拉伸分子動(dòng)力學(xué)（steered molecular dynamics,SMD）作為分子動(dòng)力學(xué)的一個(gè)分支,20世紀(jì)90年代以來(lái)在研究配體的結(jié)合/解離過(guò)程中起到了重要的作用。在本文中共有三部分的工作。首先,用長(zhǎng)時(shí)間（30納秒）的常規(guī)分子動(dòng)力學(xué)模擬了探索煙堿樣乙酰膽堿受體（nicotinic acetylcholine receptor,nAChR）的門控機(jī)制,并且我們發(fā)展了一種新的方法——拉伸轉(zhuǎn)動(dòng)分子動(dòng)力學(xué)（steered rotation moleculardynamics,SRMD）,來(lái)模擬在生理時(shí)程里發(fā)生的運(yùn)動(dòng)。接著,為了進(jìn)一步研究在上面工作中揭示的煙堿樣乙酰膽堿受體（nAChR）的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)區(qū)域轉(zhuǎn)動(dòng)的成因,我們使用自己設(shè)計(jì)的三個(gè)拉伸模型,分別使用拉伸分子動(dòng)力學(xué)在可以作為煙堿樣乙酰膽堿受體（nAChR）的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)區(qū)域的唯一替代物的乙酰... 

【文章來(lái)源】：大連理工大學(xué)遼寧省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁(yè)數(shù)】：147 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

最強(qiáng)計(jì)算機(jī)的計(jì)算能力的發(fā)展1155]

圖3.1整個(gè)受體的帶狀示意圖，(a)圖是從突觸間隙而(b)圖是從平行于膜平面的方向觀察。為清楚起見(jiàn)，在(a)圖中只有配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域高亮顯示(a，紅色;p，綠色;丫，藍(lán)色;8，淺藍(lán)色)，在(b)圖中只有前面的兩個(gè)亞基高亮顯示，膜的位置也用水平條顯示出來(lái)(E，細(xì)胞外結(jié)構(gòu)區(qū)域;工，細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)區(qū)域)。148】Fig.3.1Ribbondiagr別msofthewholereeePtor，asviewed(a)加mthesynaPticeleftand(b)P田舊11elwiththemembranePlane.Forelarity，onlytheligand一bindingdomain15highlightedin(a)andonlythefronttwosubunitsarehighllghtedin(b)(a，red;p，『een;丫，blue;8，lightblue).Alsosho認(rèn)叭arethe.___、，_____戶d_______，___，’_·__‘_，，____，___~___”__，___t竺_~___，t_=，_八14引10C硯IOHS01memelllDn刃l(wèi)eLflonZOllL已】DaJ萬(wàn);乙，e入U(xiǎn)，己‘ellUI盯;l，InL「口‘匕l(fā)lUI世少.’電鏡和晶體結(jié)構(gòu)研究[28，48，201]表明:煙堿樣乙酞膽堿受體中每個(gè)亞基各有一個(gè)約含210個(gè)氨基酸殘基的細(xì)胞外N端;四個(gè)高度保守的跨膜螺旋(Ml一M4)，其中Ml到M3緊密相連，M3和M4之間通過(guò)一個(gè)較大的細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域相連;最后是比較短的細(xì)胞外C端。煙堿樣乙酞膽堿受體五個(gè)亞基的細(xì)胞外N端組成配體結(jié)合結(jié)構(gòu)區(qū)域，乙酞膽堿的結(jié)合位點(diǎn)在亞基a和Y、a和6之間的環(huán)區(qū)(loop)域(圖3.1)，組成乙酞膽堿結(jié)合口袋的殘基主要由亞基a提供。由于該配體結(jié)合結(jié)構(gòu)區(qū)域與乙酞膽堿結(jié)合蛋白(acetylcholinebindingProtein，AchBP)的同源性很高，2001年乙酸膽堿結(jié)合蛋白晶體結(jié)構(gòu)的測(cè)定lz0，]為煙堿樣乙酞膽堿受體的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的研究，尤其是乙酞膽堿結(jié)合位點(diǎn)的研究提供了較好的模板[202-204]。如:Nov已re等基于乙酞膽堿結(jié)合蛋白晶體結(jié)構(gòu)模建

3.4結(jié)果3.4.1常規(guī)分子動(dòng)力學(xué)基于乙酸膽堿受體精修的靜態(tài)電鏡結(jié)構(gòu)(圖3.3)，30納秒的模擬軌跡被用來(lái)分子整個(gè)乙酞膽堿受體大分子在膜環(huán)境里構(gòu)象的動(dòng)態(tài)變化。把跨膜區(qū)域嵌入二棕?cái)R酸磷脂酞膽堿脂質(zhì)膜費(fèi)了很大的工夫l’“9170]。在起步階段做常規(guī)動(dòng)力學(xué)的預(yù)處理時(shí)，由于原始的結(jié)構(gòu)是得自電鏡實(shí)驗(yàn)的，實(shí)驗(yàn)結(jié)構(gòu)和模擬的初始結(jié)構(gòu)間會(huì)有一些偏離，當(dāng)正式做常規(guī)分子動(dòng)力學(xué)模擬時(shí)，這二者的均方根偏差(RMSD)被認(rèn)為是可以接受的，即 1.02人。圖3.3分子動(dòng)力學(xué)模擬中的體系片段，該結(jié)構(gòu)基于煙堿樣乙酞膽堿受體的解析度為4人的電鏡結(jié)構(gòu)1481。蛋白嵌入二棕?cái)R酸磷脂酞膽堿脂質(zhì)膜(綠色)中，并被水分子(紅色)包裹。MZ螺旋的靜電勢(shì)表面顯示為跨膜區(qū)域的陽(yáng)離子滲透通道

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]一種基于信息熵的多種群遺傳算法[J]. 李純蓮,王希誠(chéng),趙金城,武金瑛.  大連理工大學(xué)學(xué)報(bào). 2004(04)
[2]拉伸分子動(dòng)力學(xué)模擬配體-受體相互作用[J]. 許葉春,沈建華,羅小民,沈旭,陳凱先,蔣華良.  中國(guó)科學(xué)（B輯 化學(xué)）. 2004(03)



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