本文關(guān)鍵詞：脂肪前體細胞褐色分化的小分子探針

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【摘要】：脂肪組織肥大是肥胖癥的明顯癥狀之一,而脂肪組織一般可區(qū)分為白色脂肪組織(WAT)、褐色脂肪組織(BAT)和米色脂肪組織(Beige AT)。在超重和肥胖人群中觀察到褐色脂肪組織的數(shù)量明顯減少。近年來通過微小核糖核酸(miRNA)等對增強褐色脂肪組織在體內(nèi)的功能或促使脂肪細胞的褐色化被認為是治療肥胖癥的一條可能途徑。而在肌肉組織中富集的miRNA如miR-133已被發(fā)現(xiàn)與脂肪細胞分化方向的調(diào)控密切相關(guān)。本論文工作基于我們前期研究中已發(fā)現(xiàn)的一個能夠選擇性抑制miR-133的活性分子骨架,開展了活性小分子探針的構(gòu)筑和探針分子對脂肪前體細胞褐色分化調(diào)節(jié)的活性及相關(guān)機制研究。論文工作第一部分首先將通過光化學反應(yīng)獲取的一對非對映立體異構(gòu)體上衍生出了能夠發(fā)生點擊反應(yīng)的端炔官能團與能夠發(fā)生光交聯(lián)的雙吖丙啶官能團以構(gòu)建可用于靶點確認的化學生物學探針分子,經(jīng)衍生化后的這對非對映立體異構(gòu)體可被分別分離純化,并且在調(diào)控C2C12細胞中的miR-133的活性中表現(xiàn)出了非常顯著的差異,我們發(fā)現(xiàn)了其中對miR-133表達抑制活性高的分子c9-endo和c10-endo。在論文第二部分的工作中對探針分子c9-endo和c10-endo作用于脂肪前體細胞后誘導分化的表型變化及細胞內(nèi)相應(yīng)的分化相關(guān)基因表達被探針分子調(diào)控的情況進行了研究,發(fā)現(xiàn)PRDM16的mRNA水平被上調(diào),米色脂肪選擇性的基因Tmem26、CD137、Tbx1的mRNA水平被上調(diào)的現(xiàn)象。對于活性分子的作用機制,論文在最后一部分工作中進行了探索,基于探針分子中的端炔官能團,我們通過改變作用底物分子的投料比率、銅催化劑用量、配體比例及反應(yīng)的酸堿性等條件找到了可與帶有疊氮官能團的生物素發(fā)生高效點擊反應(yīng)的良好條件,以用于活性分子在細胞中作用的結(jié)合靶標的進一步富集和鑒定。
【關(guān)鍵詞】：
【學位授予單位】：南京大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：Q25;O657.3
【目錄】：

• 中文摘要5-6
• Abstract6-8
• 第一章 緒論8-23
• 1.1 化學生物學的小分子探針8-11
• 1.2 肥胖相關(guān)疾病治療與脂肪褐色化11-15
• 1.3 以合成小分子、天然產(chǎn)物、重組蛋白為調(diào)控工具對脂肪及代謝的研究15-16
• 1.4 微小核糖核酸(miRNA)對脂肪褐色化的調(diào)控16-19
• 1.5 立題依據(jù)19-20
• 參考文獻20-23
• 第二章 小分子探針的構(gòu)筑23-44
• 引言23-25
• 結(jié)果與討論25-33
• 2.1 小分子探針片段a的合成25-26
• 2.2 小分子探針光交聯(lián)片段b的合成26-28
• 2.3 小分子探針的構(gòu)筑28-33
• 本章小結(jié)33-43
• 2.4 實驗部分34-43
• 2.4.1 儀器與試劑34-35
• 2.4.2 實驗步驟35-38
• 2.4.3 化合物表征38-43
• 參考文獻43-44
• 第三章 小分子探針作用下的脂肪前體細胞的褐色分化探究44-74
• 引言44-50
• 結(jié)果與討論50-64
• 3.1 小分子探針的生物活性驗證50-51
• 3.2 3T3-L1模型與SVF模型的建立51-55
• 3.3 小分子探針促進白色脂肪前體細胞褐色化發(fā)展的活性評估55-64
• 本章小結(jié)64-71
• 3.4 實驗部分65-71
• 3.4.1 儀器65
• 3.4.2 實驗指南65-71
• 參考文獻71-74
• 第四章 小分子探針的Click反應(yīng)74-93
• 引言74-79
• 結(jié)果與討論79-89
• 4.1 小分子探針Click反應(yīng)性的優(yōu)化79-87
• 4.2 基于Click反應(yīng)的小分子探針作用機制探索87-89
• 本章小結(jié)89-91
• 4.3 實驗部分89-91
• 4.3.1 儀器與試劑89-90
• 4.3.2 實驗指南90-91
• 參考文獻91-93
• 附錄93-107
• 碩士期間發(fā)表論文107-108
• 致謝108-111

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