本文關(guān)鍵詞：基于超分子聚合物前藥的可注射載藥水凝膠

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【摘要】：近年來在藥物控釋研究領(lǐng)域中,環(huán)境敏感聚合物得到了廣泛的關(guān)注及應(yīng)用,通過將抗腫瘤藥物以可降解共價(jià)鍵修飾于環(huán)境敏感聚合物分子鏈上制備聚合物前藥,大大提高藥物的穩(wěn)定性并實(shí)現(xiàn)其可控釋放。然而,聚合物均存在分子量分布且分子量不明確,難以通過FDA審批進(jìn)入臨床應(yīng)用。本課題基于主客體作用設(shè)計(jì)了一種pH敏感的超分子聚合物前藥。選用金剛烷與β-環(huán)糊精這對(duì)穩(wěn)定的主客體作用力作為結(jié)合點(diǎn)實(shí)現(xiàn)金剛烷改性的小分子前藥和環(huán)糊精聚合物的穩(wěn)固連接,很好地綜合小分子前藥的高純度特點(diǎn)和環(huán)糊精聚合物的高穩(wěn)定性優(yōu)勢(shì)。通過苯甲亞胺鍵將阿霉素修飾于對(duì)醛基苯甲酸金剛烷甲酯從而制備酸響應(yīng)的小分子前藥,分別制備兩類可注射載藥水凝膠體系。一類是通過天然大分子葡聚糖氧化改性用以接枝環(huán)糊精,小分子前藥通過金剛烷與環(huán)糊精的主客體作用載到葡聚糖主鏈上形成超分子聚合物前藥,通過水溶性羧甲基殼聚糖原位交聯(lián)形成可注射載藥水凝膠。另一類采用胺化環(huán)糊精與聚乙二醇二丙烯酸酯的邁克爾加成反應(yīng)制備末端為雙鍵的環(huán)糊精樹枝狀聚合物,通過環(huán)糊精和金剛烷間的主客體作用,合成超分子聚合物前藥;最后通過多巰基聚乙二醇聚合物原位交聯(lián)形成可注射載藥水凝膠。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,具有酸響應(yīng)性的可注射水凝膠可在腫瘤部位局部給藥,并實(shí)現(xiàn)持續(xù)刺激響應(yīng)性藥物釋放。凝膠具備良好的生物相容性及生物降解性,有望作為一種臨床應(yīng)用的局部給藥系統(tǒng)。
【關(guān)鍵詞】：可注射水凝膠 pH響應(yīng) 超分子前藥 席夫堿反應(yīng) 巰-烯“點(diǎn)擊”反應(yīng)
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：O641.3;TQ460.1
【目錄】：

• 致謝4-5
• 摘要5-6
• ABSTRACT6-11
• 第一章 緒論11-23
• 1.1 水凝膠11-15
• 1.1.1 水凝膠的天然材料11-14
• 1.1.1.1 殼聚糖11-12
• 1.1.1.2 葡聚糖12
• 1.1.1.3 透明質(zhì)酸12-13
• 1.1.1.4 海藻酸鈉13
• 1.1.1.5 明膠13-14
• 1.1.2 水凝膠的合成材料14-15
• 1.1.2.1 聚乙二醇及其衍生物14
• 1.1.2.2 聚丙烯酸及其衍生物14-15
• 1.1.2.3 聚乙烯醇15
• 1.2 可注射水凝膠的化學(xué)制備方法15-18
• 1.2.1 席夫堿反應(yīng)15-16
• 1.2.2 “點(diǎn)擊”反應(yīng)16-18
• 1.3 環(huán)糊精18-20
• 1.3.1 環(huán)糊精的結(jié)構(gòu)18-19
• 1.3.2 環(huán)糊精與金剛烷的主客體作用19-20
• 1.4 腫瘤的現(xiàn)狀及治療20-21
• 1.5 課題的提出21-23
• 第二章 基于席夫堿反應(yīng)的可注射載藥水凝膠23-43
• 2.1 引言23-24
• 2.2 實(shí)驗(yàn)部分24-26
• 2.2.1 原料與試劑24-25
• 2.2.2 原料及試劑的精制25
• 2.2.3 儀器與表征方法25-26
• 2.3 實(shí)驗(yàn)方法26-30
• 2.3.1 多醛基葡聚糖(PAD)的合成26
• 2.3.2 多醛基葡聚糖(PAD)醛基含量的測(cè)定26-27
• 2.3.3 乙二胺環(huán)糊精(Amino-CD)的合成27
• 2.3.4 環(huán)糊精接枝葡聚糖(PAD-CD)的合成27
• 2.3.5 金剛烷修飾阿霉素(AD-DOX)的合成27-28
• 2.3.6 超分子前藥(PAD-CD/AD-DOX)的合成28
• 2.3.7 水凝膠的制備28
• 2.3.8 溶脹實(shí)驗(yàn)28-29
• 2.3.9 降解實(shí)驗(yàn)29
• 2.3.10 載藥水凝膠的載藥量及pH響應(yīng)釋放研究29-30
• 2.3.11 凝膠體外細(xì)胞毒性評(píng)價(jià)30
• 2.4 結(jié)果與討論30-41
• 2.4.1 多醛基葡聚糖(PAD)的表征30-31
• 2.4.2 乙二胺環(huán)糊精(Amino-CD)的表征31-32
• 2.4.3 環(huán)糊精接枝葡聚糖(PAD-CD)的表征32
• 2.4.4 金剛烷修飾阿霉素(AD-DOX)的表征32-33
• 2.4.5 超分子前藥(PAD-CD/AD-DOX)的表征33-34
• 2.4.6 水凝膠性能表征34-41
• 2.4.6.1 紅外表征34-35
• 2.4.6.2 流變性能表征35-36
• 2.4.6.3 形貌表征36
• 2.4.6.4 溶脹性能表征36-37
• 2.4.6.5 降解性能表征37-38
• 2.4.6.6 載藥水凝膠的載藥量及pH響應(yīng)釋放分析38-40
• 2.4.6.7 凝膠體外細(xì)胞毒性評(píng)價(jià)40-41
• 2.5 本章小結(jié)41-43
• 第三章 基于巰-烯“點(diǎn)擊”反應(yīng)的可注射載藥水凝膠43-68
• 3.1 引言43-44
• 3.2 實(shí)驗(yàn)部分44-46
• 3.2.1 原料與試劑44-45
• 3.2.2 原料及試劑的精制45
• 3.2.3 儀器與表征方法45-46
• 3.3 實(shí)驗(yàn)方法46-52
• 3.3.1 對(duì)甲苯磺�；h(huán)糊精(Tosyl-CD)的合成46
• 3.3.2 乙二胺環(huán)糊精(ANIMO-CD)的合成46-47
• 3.3.3 雙臂環(huán)糊精(PEG-AMINO-CD)的合成47
• 3.3.4 四乙烯五胺環(huán)糊精(TEPA-CD)的合成47
• 3.3.5 五臂環(huán)糊精(PEG-TEPA-CD)的合成47-48
• 3.3.6 聚乙烯亞胺環(huán)糊精(PEI-CD)的合成48
• 3.3.7 十六臂環(huán)糊精(PEG-PEI-CD)的合成48
• 3.3.8 金剛烷修飾阿霉素(AD-DOX)的合成48-49
• 3.3.9 超分子前藥的合成49
• 3.3.10 聚(硫代蘋果酸寡乙二醇酯)(POEGMS)的合成49-50
• 3.3.11 水凝膠的制備50
• 3.3.12 溶脹實(shí)驗(yàn)50
• 3.3.13 降解實(shí)驗(yàn)50-51
• 3.3.14 載藥水凝膠的載藥量及pH響應(yīng)釋放研究51-52
• 3.3.15 凝膠體外細(xì)胞毒性評(píng)價(jià)52
• 3.4 結(jié)果與討論52-66
• 3.4.1 Tosyl-CD的表征52-53
• 3.4.2 AMINO-CD的表征53
• 3.4.3 PEG-AMINO-CD的表征53-54
• 3.4.4 TEPA-CD的表征54
• 3.4.5 PEG-TEPA-CD的表征54-55
• 3.4.6 PEI-CD的表征55
• 3.4.7 PEG-PEI-CD的表征55-56
• 3.4.8 金剛烷修飾阿霉素(AD-DOX)的表征56-57
• 3.4.9 超分子前藥的表征57-58
• 3.4.10 POEGMS的表征58
• 3.4.11 水凝膠性能表征58-66
• 3.4.11.1 紅外表征59-61
• 3.4.11.2 流變性能表征61-62
• 3.4.11.3 溶脹性能表征62
• 3.4.11.4 降解性能表征62-63
• 3.4.11.5 載藥水凝膠的載藥量及pH響應(yīng)釋放分析63-64
• 3.4.11.6 凝膠體外細(xì)胞毒性評(píng)價(jià)64-66
• 3.5 本章小結(jié)66-68
• 全文總結(jié)68-69
• 參考文獻(xiàn)69-79
• 作者簡(jiǎn)介79
• 碩士期間相關(guān)科研成果79

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本文編號(hào)：805937