本文關鍵詞：席夫堿與酰腙類金屬配合物的合成及抗癌活性研究

  更多相關文章： 席夫堿 酰腙 金屬抗癌藥物 DNA相互作用 抗癌活性 細胞凋亡

【摘要】：1969年,順鉑的發(fā)現(xiàn)開辟了生物無機化學的新分支,即金屬配合物作為抗腫瘤藥物的新研究領域。研究發(fā)現(xiàn)金屬配合物可與DNA有效結(jié)合,并通過抑制癌細胞DNA復制達到抑制惡性腫瘤增殖的效果。席夫堿及酰腙類配體本身具有優(yōu)良的藥用價值,廣泛用于對抗細菌、結(jié)核以及麻風病等病癥。基于此,本文設計合成了席夫堿與酰腙配體,成功合成了20個未見文獻報道的金屬配合物,通過單晶衍射法解析了它們的晶體結(jié)構,以多種光譜學方法研究了它們與DNA/BSA的相互作用;此外,本文選擇了部分配合物深入研究了它們的DNA切割能力、抗腫瘤活性以及誘導癌細胞發(fā)生凋亡的機制。本文主要成果如下:1、以具有萘環(huán)平面的手性胺為底物合成了兩對手性席夫堿對映體,及其12個過渡金屬配合物。研究探討了它們與DNA/BSA的相互作用,并選擇四個銅配合物(5、6、11、12)進行了人工核酸酶與抗腫瘤活性研究。實驗表明,四個銅配合物具有良好的抗癌活性,與順鉑近似。配合物11-12的抗癌機制如下:配合物進入癌細胞后,誘導癌細胞生成活性氧(ROS),活性氧刺激癌細胞生成caspase 3蛋白,由caspase 3誘導癌細胞進行凋亡程序;與此同時,配合物能夠?qū)┘毎募毎芷谧钄嘤贕2/M期。通過PCR實驗發(fā)現(xiàn),配合物11進入細胞后,刺激caspase 8的表達,進而上調(diào)了caspase 3蛋白的含量,以外源性通路誘導癌細胞發(fā)生凋亡;而配合物12是通過內(nèi)源性通路,由活性氧刺激caspase 9的表達,進而提高線粒體內(nèi)的Bax/Bcl-2門閥的比例,最終促進了caspase 3的上調(diào),使癌細胞發(fā)生凋亡。2、選用酰腙配體合成了一個三核鎳配合物、七個四核稀土配合物,通過單晶衍射法解析了單晶結(jié)構,用光譜學實驗探討了它們與DNA/BSA的相互作用。通過細胞毒性實驗篩選,選擇Ni(13)、Gd(18)、Dy(20)三個配合物進行了深入研究。研究發(fā)現(xiàn)三個配合物進入癌細胞后,能夠促進癌細胞生成活性氧,使癌細胞進入凋亡程序,達到抑制惡性腫瘤增殖的效果。細胞周期實驗證實,配合物13、18通過阻斷癌細胞DNA復制于G0/G1期,達到抑制腫瘤增殖的目的;而配合物20卻是通過阻斷S期,打斷DNA復制,進而抑制腫瘤增殖。
【關鍵詞】：席夫堿 酰腙 金屬抗癌藥物 DNA相互作用 抗癌活性 細胞凋亡
【學位授予單位】：南開大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：O641.4
【目錄】：

• 摘要4-5
• Abstract5-9
• 第一章 緒論9-23
• 引言9
• 第一節(jié) 生物無機化學的熱門領域9-15
• 1.1.1 熒光探針9-12
• 1.1.2 金屬抗癌藥物12-15
• 第二節(jié) 席夫堿與酰腙類金屬抗癌藥物15-17
• 1.2.1 席夫堿類金屬抗癌藥物15-16
• 1.2.2 酰腙類金屬抗癌藥物16-17
• 第三節(jié) 金屬配合物與DNA的作用形式研究17-18
• 第四節(jié) 選題意義18
• 參考文獻18-23
• 第二章 手性席夫堿類過渡金屬配合物的抗癌活性研究23-72
• 第一節(jié) 引言23
• 第二節(jié) 水楊醛類席夫堿配體及其配合物的的合成與表征23-43
• 2.2.1 配體(R/S)-HL~1、(R/S)-HL~2的合成23-24
• 2.2.2 金屬配合物的合成及表征24-27
• 2.2.3 晶體結(jié)構及圓二色譜的測定與描述27-43
• 第三節(jié) 配合物與CT-DNA和BSA的結(jié)合能力探討43-54
• 2.3.1 實驗儀器及試劑43-44
• 2.3.2 實驗方法44-46
• 2.3.3 實驗結(jié)果與討論46-54
• 第四節(jié) 銅配合物核酸酶活性、抗癌能力和細胞凋亡機制研究54-67
• 2.4.1 實驗儀器及試劑54
• 2.4.2 實驗方法54-58
• 2.4.3 實驗結(jié)果與討論58-67
• 第五節(jié) 本章小結(jié)67-68
• 參考文獻68-72
• 第三章 酰腙類金屬配合物的抗癌活性研究72-97
• 第一節(jié) 引言72
• 第二節(jié) 酰腙類配體及其配合物的的合成與表征72-83
• 3.2.1 配體H_4L~3的合成72-73
• 3.2.2 金屬配合物的合成73-75
• 3.2.3 晶體結(jié)構75-83
• 第三節(jié) 配合物與CT-DNA和BSA結(jié)合能力探討83-89
• 3.3.1 實驗儀器及試劑83
• 3.3.2 實驗方法83-84
• 3.3.3 實驗結(jié)果與討論84-89
• 第四節(jié) 部分配合物的抗癌能力和細胞凋亡機制研究89-95
• 3.4.1 實驗儀器及試劑89
• 3.4.2 實驗方法89-90
• 3.4.3 實驗結(jié)果與討論90-95
• 第五節(jié) 本章小結(jié)95
• 參考文獻95-97
• 結(jié)論97-99
• 附錄 測試方法和儀器99-100
• 致謝100-101
• 個人簡歷 在學期間發(fā)表的學術論文與所獲榮譽101

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