發(fā)布時間：2017-08-19 11:28

  本文關(guān)鍵詞：新型萘酰亞胺唑類化合物的設(shè)計合成及其抗微生物相關(guān)研究

  更多相關(guān)文章： 萘酰亞胺 唑 抗細(xì)菌 抗真菌 DNA 探針

【摘要】：萘酰亞胺化合物是一類由環(huán)狀雙酰亞胺和萘環(huán)骨架組成的重要含氮芳香雜環(huán)化合物。其富電子的大π共軛平面結(jié)構(gòu)使萘酰亞胺衍生物能通過非共價鍵力與多種陽離子、陰離子、小分子及生物大分子等,如生命體中的DNA、酶、受體發(fā)生相互作用,在相關(guān)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域顯示出廣闊應(yīng)用價值。目前,一些萘酰亞胺化合物作為抗癌藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗階段,許多作為潛在藥物分子用于治療其他疾病,如細(xì)菌、真菌感染,檢測、診斷重要的生命分子,也得到了空前發(fā)展。與此同時,唑類化合物因其獨特的結(jié)構(gòu)骨架能與多種重要生物分子發(fā)生相互作用,被廣泛應(yīng)用于藥物化學(xué)領(lǐng)域,并表現(xiàn)出優(yōu)異的安全性、良好的藥代動力學(xué)特點和寬廣的生物活性,如甲硝唑、奧硝唑、塞克硝唑及氟康唑。鑒于此,基于當(dāng)前萘酰亞胺及唑類化合物的研究進(jìn)展,設(shè)計合成了一系列新型萘酰亞胺唑類抗菌化合物,探索目標(biāo)化合物的制備方法及條件,并運用現(xiàn)代波譜手段對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征;同時評估其體外抗細(xì)菌、抗真菌活性,并初步探討其構(gòu)效關(guān)系;運用紫外、熒光等波譜手段研究高活性化合物與DNA相互作用,初步討論化合物的結(jié)構(gòu)與抗微生物活性的作用機(jī)制。主要工作概括如下:(1)希夫堿萘酰亞胺咪唑類新化合物的制備:以4-溴-1,8-萘酸酐為原料,在無水乙醇作溶劑的條件下,與水合肼反應(yīng)得到中間體II 1,再在乙二醇單甲醚作溶劑氮氣保護(hù)下與吡咯烷、六氫吡啶及嗎啉分別于125 oC回流,得到中間體II 2a c。將中間體II 2a c在甲苯作溶劑、五氧化二磷作脫水劑氮氣保護(hù)下與2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑經(jīng)縮合反應(yīng)得到萘酰亞胺化合物II 3a c。在乙腈作溶劑碳酸鉀催化條件下,將2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑分別與鹵代烷烴及芐鹵反應(yīng)得到化合物II 5a e,II 6a k,進(jìn)一步與萘酰亞胺II 2c反應(yīng),分別得到目標(biāo)化合物II 7a e,ii 8a k。作為對比,直接將ii 1與2-正丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑在同樣條件下反應(yīng),得到化合物ii 4。(2)萘酰亞胺噻唑類新化合物的制備:以4-溴-1,8-萘酸酐為原料,在乙二醇單甲醚作溶劑條件下,分別與哌啶、嗎啉、吡咯烷和二乙醇胺反應(yīng),待反應(yīng)冷卻后,得到固體,用乙醇重結(jié)晶后得到中間體iii 1a d。在dmf作溶劑無光條件下,乙酸鋅作催化劑,氮氣保護(hù)下中間體iii 1a d與2-氨基噻唑,及其生物等排體4-氨基-1,2,4-三唑,2-氨基苯并噻唑經(jīng)縮合反應(yīng)得到萘酰亞胺唑噻唑類化合物及其衍生物iii 2a d,iii 3a c和iii 4a c。(3)用1hnmr、13cnmr、ir、ms和hrms等現(xiàn)代波譜手段確證了目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)。(4)體外抗細(xì)菌、抗真菌活性研究表明,化合物ii 7e能有效抑制大腸埃希桿菌jm109的生長,mic值為參考藥物氯霉素的十倍。化合物ii 8i對所測菌株中的mrsa表現(xiàn)出強(qiáng)烈活性(mic=0.003μmol/ml),強(qiáng)于參考藥物氯霉素(mic=0.05μmol/ml)和諾氟沙星(mic=0.02μmol/ml)。咪唑萘酰亞胺ii 7a,ii 7d,ii 7e對實用假性酵母菌表現(xiàn)出中等到高等的活性(mic=0.003-0.88μmol/ml),特別是化合物ii 7d,其活性為參考藥物氟康唑的十倍。值得注意的是,化合物ii 8i對大部分真菌表現(xiàn)活性,特別是對白色念珠菌(mic=0.003μmol/ml)及實用假性酵母菌(mic=0.001μmol/ml)。(5)含二乙醇胺結(jié)構(gòu)萘酰亞胺衍生物iii 2d對革蘭陽性細(xì)菌、革蘭陰性細(xì)菌有較強(qiáng)的抑制活性,尤其是抑制銅綠假單胞菌(mic=0.003μmol/ml)的能力為所有目標(biāo)化合物中最強(qiáng),且優(yōu)于藥物氯霉素(mic=0.10μmol/ml)及諾氟沙星(mic=0.05μmol/ml)。含六氫呋喃結(jié)構(gòu)三唑衍生物iii 3b抗大腸埃希桿菌jm109(mic=0.005μmol/ml)的活性強(qiáng)于氯霉素近二十倍(mic=0.10μmol/ml),與諾氟沙星相當(dāng)(mic=0.003μmol/ml)。含嗎啉結(jié)構(gòu)三唑衍生物iii 3c對銅綠假單胞菌的mic值為0.005μmol/ml,為臨床藥物氯霉素的二十倍,諾氟沙星的十倍。化合物iii 3b對黃曲霉菌的最低抑制濃度為0.09μmol/ml,化合物iii 2d對黃曲霉菌的最低抑制濃度為0.17μmol/ml,分別是臨床藥物氟康唑的九倍及五倍。(6)初步構(gòu)效關(guān)系研究表明,烷基鏈的鏈長(10個碳以上)對唑類萘酰亞胺的柔性及抗微生物能力有重要影響;引入含供電子或吸電子的芐環(huán)對唑類萘酰亞胺的活性影響不大。(7)細(xì)菌膜通透試驗表明化合物II 8i能夠有效地穿過革蘭氏陽性(MRSA)和革蘭氏陰性(變形桿菌)細(xì)菌細(xì)胞膜�；衔颕I 8i對MRSA耐藥性、時間-抑菌動力學(xué)試驗表明,相較于參考藥物諾氟沙星,MRSA對化合物II 8i更難產(chǎn)生耐藥性,化合物II 8i可以迅速抑制MRSA。此外,化合物II 8i與小牛胸腺DNA的熒光光譜、紫外光譜試驗表明,化合物II 8i與DNA的作用方式是嵌入式。這些結(jié)果表明,化合物II 8i是一種潛在抗MRSA藥物。(8)熒光光譜、紫外光譜試驗表明,化合物III 2d與小牛胸腺DNA作用方式是嵌入式�；衔颕II 2d能與多種金屬離子絡(luò)合,特別是對Ni2+離子。進(jìn)一步考察了目標(biāo)化合物III 2d對不同濃度Ni2+離子的響應(yīng),發(fā)現(xiàn)其結(jié)合系數(shù)為1:1,結(jié)合位點可能是噻唑環(huán)及羰基。(9)利用GAUSSIAN 09對目標(biāo)化合物III 2d進(jìn)行計算,得到其靜電勢圖。發(fā)現(xiàn)噻唑環(huán)及羰基具有最負(fù)的靜電分布,表明目標(biāo)化合物III 2d與帶正電金屬離子的結(jié)合部位最有可能是噻唑環(huán)及羰基片段。本論文共合成54個化合物,其中新化合物29個,包括希夫堿咪唑萘酰亞胺化合物20個,噻唑萘酰亞胺化合物3個,三唑萘酰亞胺化合物3個,苯并噻唑萘酰亞胺化合物3個。
【關(guān)鍵詞】：萘酰亞胺 唑 抗細(xì)菌 抗真菌 DNA 探針
【學(xué)位授予單位】：西南大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：O657.3;O621.3
【目錄】：

• 中文摘要6-9
• ABSTRACT9-13
• 第一章 萘酰亞胺類化合物在醫(yī)藥領(lǐng)域研究進(jìn)展及論文選題13
• Chapter 1 Recent development of naphthalimides in relational medicinal applicationsand strategy of this thesis13-44
• 本章詳細(xì)中文摘要13-14
• 1.1 Introduction14-15
• 1.2 Naphthalimides as antimicrobial agents15-21
• 1.2.1 Non-azole naphthalimide antibacterial compounds15-16
• 1.2.2 Azole-derived naphthalimide antibacterial compounds16-19
• 1.2.3 Naphthalimides as antifungal agents19-21
• 1.3 Naphthalimides as artificial receptors21-29
• 1.3.1 Naphthalimides as artificial cation receptors22-25
• 1.3.2 Naphthalimides as artificial anion receptors25-27
• 1.3.3 Naphthalimides as artificial receptors for biologically important species27-29
• 1.4 Conclusion and prospects29-31
• 1.5 Strategy of this thesis31-32
• References32-44
• 第二章 萘酰亞胺咪唑類新化合物的設(shè)計合成及其抗微生物作用機(jī)制研究44
• Chapter 2 Synthesis and biological evaluation of Schiff base-linked imidazolylnaphthalimides as novel potential anti-MRSA agents44-90
• 本章詳細(xì)中文摘要44-47
• 2.1 Introduction47-49
• 2.2 Results and discussion49-58
• 2.2.1 Chemistry49-50
• 2.2.2 Biological activity50-53
• 2.2.3 Bacterial membrane permeabilization53-54
• 2.2.4 Propensity to induce bacterial resistance54
• 2.2.5 Time?kill kinetic assay54-55
• 2.2.6 Interactions with calf thymus DNA55-58
• 2.3 Conclusion58-59
• 2.4 Experimental protocols59-72
• 2.4.1 General methods59-70
• 2.4.2 Antibacterial and antifungal assays70-71
• 2.4.3 Bacterial membrane permeabilization71
• 2.4.4 Development of resistance to compound II?8i71-72
• 2.4.5 Time?kill kinetic of compound II?8i72
• References72-77
• APPENDIX I77-90
• 1. Molecular spectroscopic assay procedures77-78
• 2. The NMR spectra of some target compounds78-90
• 第三章 萘酰亞胺噻唑類新化合物的設(shè)計合成及其抗微生物作用研究90
• Chapter 3 Synthesis and biological evaluation of a new class of antimicrobial thiazolylnaphthalimides90-128
• 本章詳細(xì)中文摘要90-93
• 3.1 Introduction93-95
• 3.2 Results and discussion95-103
• 3.2.1 Chemistry95
• 3.2.2 Biological activity95-98
• 3.2.3 Interactions with calf thymus DNA98-101
• 3.2.4 Absorption spectra of compound III?2d to various metal cations101-102
• 3.2.5 Ni2+-titration induced the fluorescence spectra of compound III?2d102-103
• 3.2.6 Electrostatic potential of compound III?2d103
• 3.3 Conclusion103-104
• 3.4 Experimental protocols104-112
• 3.4.1 General methods104-110
• 3.4.2 Antibacterial and antifungal assays110-112
• References112-116
• APPENDIX II116-128
• 1. Molecular spectroscopic assay procedures116-117
• 2. The spectra of some target compounds117-128
• Conclusion128-131
• Financial Support131-132
• Acknowledgements132-133
• 致謝133-134
• A brief introduction to the author134
• 作者簡介134-135
• Publications135
• 出版的專著135

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本文編號：700466