本文關(guān)鍵詞：光引發(fā)聚合制備環(huán)境敏感聚合物藥物載體及其藥物控釋性能研究

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【摘要】：近年來,聚合物基納米藥物載體用于藥物負(fù)載及其可控釋放的應(yīng)用研究受到人們的密切關(guān)注。尤其是響應(yīng)性雙親性聚合物藥物載體能夠在外界刺激如p H、CO2、溫度、葡萄糖等進(jìn)行控制釋放藥物,這為靶向治療一些疾病展現(xiàn)了一個很好的應(yīng)用前景。而目前合成雙親性聚合物藥物載體不可避免使用有機溶劑作為反應(yīng)溶劑,難以除盡,且存在反應(yīng)時間長、步驟繁瑣、目標(biāo)產(chǎn)物收率低等缺點,在生物醫(yī)藥等實際應(yīng)用領(lǐng)域受到了限制。因此,尋求一種簡單、低毒、水溶液條件的制備方法更引人注目。烷烴及芳香酮酸類光引發(fā)劑具有水溶性,同時可作為乳化劑,能增溶油溶性單體,且常溫下在紫外光照射下能分解產(chǎn)生活性種。采用酮酸類光引發(fā)劑一步法聚合制備目標(biāo)聚合物,不但可以避免乳化劑的殘留,同時減少了有機溶劑的使用,同時具有高效、環(huán)保、無污染等優(yōu)點。鑒于這些優(yōu)勢,采用光引發(fā)合成雙親性聚合物藥物載體,模擬體外藥物的可控釋放,具有重要的研究意義。本論文采用三種不同的光引發(fā)劑制備了含苯硼酸基敏感藥物載體,并對其藥物釋放性能進(jìn)行了研究。具體來說,主要包括以下三個部分:1.采用水溶性2-丁酮酸(2-KBA)作為聚合反應(yīng)的光引發(fā)劑和乳化劑,以親水性單體甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯(DMAEMA)和疏水性單體3-丙烯酰胺基苯硼酸(AAPBA)為功能聚合單體,進(jìn)行微乳液聚合,制備了具有多重敏感的雙親性共聚物poly(DMAEMA-co-AAPBA)膠束,并用核磁共振(1H NMR)、傅里葉紅外(FT-IR)、透射電子顯微鏡(TEM)對其結(jié)構(gòu)和形貌進(jìn)行了表征。研究了不同葡萄糖濃度、p H和溫度條件下聚合物膠束納米粒徑的變化規(guī)律。藥物釋放研究表明敏感膠束載體在p H、溫度、葡萄糖濃度等多重刺激下實現(xiàn)了藥物的智能釋放。2.采用芳香族3-苯丙酮酸(3-PPA)為光引發(fā)劑,設(shè)計聚乙二醇甲基丙烯酸酯(PEGMA)為生物相容性好、無毒的親水單體,3-丙烯酰胺基苯硼酸(AAPBA)為葡萄糖敏感功能疏水單體,制備了葡萄糖敏感雙親性共聚物poly(PEGMA-co-AAPBA)。通過氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用(GC-MS)分析了光引發(fā)劑自聚合的產(chǎn)物。制備的雙親性共聚物能夠自組裝為膠束,負(fù)載模擬藥物胰島素(INS),在溫度和葡萄糖分子雙重刺激下實現(xiàn)了胰島素的可控釋放。此外,圓二色譜(CD)分析測試表明,釋放的胰島素的二級結(jié)構(gòu)沒有損傷。3.結(jié)合光引發(fā)與酶法酯交換方法制備葡萄糖敏感的熒光共聚物poly(MAAM-co-MAPEG-co-VPBA),用于包覆胰島素藥物,用于葡萄糖響應(yīng)的藥物釋放行為研究。采用水溶性光引發(fā)劑2-辛酮酸(2-OOA)引發(fā)單體聚合,4-乙烯基苯硼酸(4-VPBA)設(shè)計為葡萄糖敏感的功能單體,甲基丙烯酸三氟乙酯(TFEMA)為疏水單體。通過結(jié)合酶(CALB脂肪酶)酯交換方法,在共聚物鏈中引入熒光基團(tuán)和親水基團(tuán)。使用熒光光譜儀,熒光顯微鏡,激光共聚焦顯微鏡(CLSM)和動態(tài)光散射(DLS)對其熒光性和葡萄糖響應(yīng)性進(jìn)行了分析。在葡萄糖誘導(dǎo)下實現(xiàn)了胰島素的可控釋放,MTT法細(xì)胞毒性測試表明制備的藥物載體具有細(xì)胞低毒性。這種胰島素傳遞系統(tǒng)在治療糖尿病方面具有潛在的應(yīng)用價值。
【關(guān)鍵詞】：光引發(fā) 雙親共聚物 膠束 藥物釋放
【學(xué)位授予單位】：浙江理工大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：O631;TQ460.1
【目錄】：

• 摘要4-6
• Abstract6-11
• 第一章 序言11-28
• 1.1 引言11
• 1.2 聚合物基納米藥物載體11-12
• 1.3 聚合物基納米藥物載體負(fù)載和釋放藥物12-15
• 1.4 刺激性聚合物基納米藥物載體15-23
• 1.4.1 單一刺激響應(yīng)聚合物藥物載體16-21
• 1.4.1.1 pH響應(yīng)聚合物藥物載體16-17
• 1.4.1.2 溫度響應(yīng)聚合物藥物載體17-19
• 1.4.1.3 葡萄糖響應(yīng)聚合物藥物載體19-20
• 1.4.1.4 其他刺激響應(yīng)聚合物藥物載體20-21
• 1.4.2 二重和多重刺激響應(yīng)聚合物藥物載體21-23
• 1.5 光引發(fā)聚合聚合物基藥物載體的研究現(xiàn)狀23-25
• 1.6 本論文的創(chuàng)新點及研究內(nèi)容25-28
• 1.6.1 本論文的創(chuàng)新點25-26
• 1.6.2 本論文的研究內(nèi)容26-28
• 1.6.2.1 2-丁酮酸引發(fā)聚合多重敏感共聚物的制備及其藥物控釋性能研究26
• 1.6.2.2 3-苯丙酮酸引發(fā)制備葡萄糖敏感藥物載體及其胰島素控釋性能研究26
• 1.6.2.3 光聚合和酶法酯交換制備葡萄糖敏感熒光共聚物及其胰島素控釋性能研究26-28
• 第二章 2-丁酮酸引發(fā)制備多重敏感共聚物及其藥物控釋性能研究28-42
• 2.1 引言28-29
• 2.2 實驗部分29-34
• 2.2.1 實驗材料與主要儀器29-30
• 2.2.1.1 實驗材料29
• 2.2.1.2 主要儀器29-30
• 2.2.2 實驗內(nèi)容30-33
• 2.2.2.1 疏水性單體 3-丙烯酰胺基苯硼酸（AAPBA）的制備30
• 2.2.2.2 光引發(fā)聚合共聚物poly(DMAEMA-co-AAPBA) 的制備30-31
• 2.2.2.3 共聚物負(fù)載藥物-吲哚美辛的制備31
• 2.2.2.4 不同葡萄糖、溫度和p H下聚合物膠束的粒徑變化測試31
• 2.2.2.5 不同葡萄糖濃度下的藥物釋放實驗31-32
• 2.2.2.6 交替葡萄糖濃度下的藥物釋放實驗32
• 2.2.2.7 不同溫度下的藥物釋放實驗32
• 2.2.2.8 不同pH下的藥物釋放實驗32-33
• 2.2.2.9 MTT法細(xì)胞毒性測試33
• 2.2.3 樣品結(jié)構(gòu)和形貌表征33-34
• 2.2.3.1 共聚物的核磁共振（~1H NMR）表征33
• 2.2.3.2 共聚物的傅里葉紅外（FT-IR）表征33
• 2.2.3.3 共聚物膠束的透射電子顯微鏡（TEM）33-34
• 2.2.3.4 共聚物的凝膠滲透色譜（GPC）34
• 2.3 結(jié)果與討論34-41
• 2.3.1 共聚物poly(DMAEMA-co-AAPBA) 的結(jié)構(gòu)和形貌表征34-37
• 2.3.1.1 疏水性單體 3-丙烯酰胺基苯硼酸（AAPBA）的核磁分析34-35
• 2.3.1.2 共聚物poly(DMAEMA-co-AAPBA) 的核磁分析35
• 2.3.1.3 共聚物poly(DMAEMA-co-AAPBA) 的紅外分析35-36
• 2.3.1.4 共聚物的凝膠滲透色譜（GPC）36
• 2.3.1.5 共聚物poly(DMAEMA-co-AAPBA) 的形貌和粒徑分析36-37
• 2.3.2 不同葡萄糖、溫度和pH下聚合物膠束的粒徑變化規(guī)律37-38
• 2.3.3 不同體外外界環(huán)境下的藥物控制釋放性能38-41
• 2.3.3.1 不同葡萄糖濃度和交替葡萄糖濃度下的藥物控制釋放38-39
• 2.3.3.2 不同溫度下的藥物控制釋放39-40
• 2.3.3.3 不同pH下的藥物控制釋放40-41
• 2.3.4 MTT細(xì)胞毒性分析41
• 2.4 本章小結(jié)41-42
• 第三章 3-苯丙酮酸引發(fā)制備葡萄糖敏感藥物載體及其胰島素控釋性能研究42-54
• 3.1 引言42-43
• 3.2 實驗部分43-47
• 3.2.1 實驗材料與主要儀器43-44
• 3.2.1.1 實驗材料43
• 3.2.1.2 主要儀器43-44
• 3.2.2 實驗內(nèi)容44-46
• 3.2.2.1 3-PPA在紫外光照射下自聚合44
• 3.2.2.2 共聚物poly(PEGMA-co-AAPBA) 的制備44
• 3.2.2.3 共聚物/胰島素復(fù)合物的制備44-45
• 3.2.2.4 不同葡萄糖濃度下的膠束粒徑變化測試45
• 3.2.2.5 不同葡萄糖濃度下的藥物釋放實驗45
• 3.2.2.6 不同溫度下的藥物釋放實驗45-46
• 3.2.3 樣品表征和測試46-47
• 3.2.3.1 共聚物的核磁共振（1H NMR）表征46
• 3.2.3.2 共聚物的傅里葉紅外（FT-IR）表征46
• 3.2.3.3 共聚物膠束的透射電子顯微鏡（TEM）46
• 3.2.3.4 苯丙酮酸自聚產(chǎn)物的氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用測試（GC-MS）46
• 3.2.3.5 胰島素活性的圓二色譜測試（CD）46-47
• 3.3 結(jié)果與討論47-53
• 3.3.1 3-PPA在紫外光下自聚合分析47-48
• 3.3.2 共聚物poly(PEGMA-co-AAPBA) 的核磁分析48-49
• 3.3.3 共聚物poly(PEGMA-co-AAPBA) 的紅外分析49
• 3.3.4 共聚物包覆模擬藥物胰島素前后的TEM和DLS分析49-50
• 3.3.5 共聚物poly(PEGMA-co-AAPBA) 膠束的葡萄糖敏感性50-51
• 3.3.6 不同葡萄糖濃度下的胰島素控制釋放51-52
• 3.3.7 不同溫度下的胰島素控制釋放52-53
• 3.3.8 釋放胰島素的活性研究53
• 3.4 本章小結(jié)53-54
• 第四章 光聚合和酶法酯交換制備葡萄糖敏感熒光共聚物及其胰島素控釋性能研究54-68
• 4.1 引言54-55
• 4.2 實驗部分55-59
• 4.2.1 實驗材料與主要儀器55-56
• 4.2.1.1 實驗材料55
• 4.2.1.2 主要儀器55-56
• 4.2.2 實驗內(nèi)容56-58
• 4.2.2.1 2-OOA在紫外光照射下自聚合56
• 4.2.2.2 共聚物poly(MAAM-co-MAPEG-co-VPBA) 的制備56-57
• 4.2.2.3 共聚物膠束的制備及其負(fù)載胰島素復(fù)合物的制備57
• 4.2.2.4 不同葡萄糖濃度下的膠束粒徑變化測試57
• 4.2.2.5 聚合物膠束的粒徑穩(wěn)定性實驗57-58
• 4.2.2.6 不同葡萄糖濃度下的藥物釋放實驗58
• 4.2.2.7 MTT法細(xì)胞毒性測試58
• 4.2.3 樣品表征和測試58-59
• 4.2.3.1 共聚物的核磁共振（1H NMR）表征58-59
• 4.2.3.2 共聚物的傅里葉紅外（FT-IR）表征59
• 4.2.3.3 共聚物膠束的透射電子顯微鏡（TEM）59
• 4.2.3.4 共聚物溶液的熒光性質(zhì)（FL）和熒光圖像59
• 4.3 結(jié)果與討論59-67
• 4.3.1 紫外光下 2-辛酮酸自聚合分析59-60
• 4.3.2 共聚物poly(MAAM-co-MAPEG-co-VPBA) 的核磁分析60-61
• 4.3.3 共聚物poly(MAAM-co-MAPEG-co-VPBA) 的紅外分析61-62
• 4.3.4 熒光雙親共聚物poly(MAAM-co-MAPEG-co-VPBA) 的形貌和粒徑分析62-63
• 4.3.5 共聚物膠束的熒光性、葡萄糖的敏感性、膠束穩(wěn)定性63-65
• 4.3.6 胰島素可控釋放性能研究65-66
• 4.3.7 MTT法細(xì)胞毒性分析66-67
• 4.4 本章小結(jié)67-68
• 第五章 總結(jié)與展望68-70
• 5.1 總結(jié)68
• 5.2 不足與展望68-70
• 參考文獻(xiàn)70-84
• 作者簡介及攻讀碩士學(xué)位期間研究工作成果84-87
• 致謝87

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本文編號：630481