本文關(guān)鍵詞：新型苯并咪唑類化合物的設(shè)計(jì)合成及其相關(guān)抗微生物活性研究

  更多相關(guān)文章： 苯并咪唑 萘酰亞胺 三唑 抗微生物 DNA

【摘要】：苯并咪唑是一類重要的含有咪唑和苯環(huán)的五元稠環(huán)化合物,具有更大的共軛結(jié)構(gòu)和較強(qiáng)的分子內(nèi)電子轉(zhuǎn)移能力,在醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用廣泛,是藥物研究開(kāi)發(fā)的熱點(diǎn)之一。近年來(lái),耐藥性已成為一個(gè)全球性的重大課題,人們迫切地期望研發(fā)出新作用機(jī)理的藥物以解決日益嚴(yán)重的耐藥性問(wèn)題。已有研究表明：苯并咪唑類活性分子是通過(guò)抑制微生物的DNA的轉(zhuǎn)錄、復(fù)制或者是阻礙其重要代謝產(chǎn)物的生成,從而影響微生物正常生命循環(huán)而發(fā)揮抑菌作用：特別是最新研究揭示苯并咪唑類衍生物的新作用機(jī)制是抑制細(xì)胞分裂。因此,對(duì)苯并咪唑環(huán)進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,設(shè)計(jì)合成具有新作用機(jī)制的新型苯并咪唑活性分子以解決耐藥性問(wèn)題吸引了科研工作者的特別興趣,是目前潛在藥物基礎(chǔ)研究的重點(diǎn)內(nèi)容之一。本文基于苯并咪唑化合物在國(guó)內(nèi)外的研究與開(kāi)發(fā)現(xiàn)狀,設(shè)計(jì)合成一系列新型的苯并咪唑類活性分子,并運(yùn)用現(xiàn)代波譜手段對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征；同時(shí)評(píng)估其體外抗細(xì)菌、抗真菌活性,并初步探討其構(gòu)效關(guān)系；運(yùn)用紫外、熒光等波譜手段研究高活性化合物與DNA相互作用,初步討論化合物的結(jié)構(gòu)與抗微生物活性的作用機(jī)制。主要工作概括如下：(1)以萘二酸酐和巰基苯并咪唑?yàn)槠鹗荚?經(jīng)多步反應(yīng)首次合成一系列苯并咪唑硫醚衍生的萘酰亞胺三唑類似物14個(gè)化合物及其季銨鹽12個(gè)化合物,所有新化合物結(jié)構(gòu)經(jīng)1HNMR、13C NMR、IR、MS和HRMS等現(xiàn)代波譜所證實(shí)。抗微生物活性評(píng)估結(jié)果顯示大部分新合成化合物在體外能有效抑制所測(cè)試菌株的生長(zhǎng)。特別是分子結(jié)構(gòu)中含有2-氯芐基的季銨鹽化合物Ⅱ-8g和含有辛基的化合物Ⅱ-9b表現(xiàn)出最好的抗細(xì)菌活性和較寬的抗菌譜,對(duì)金黃色葡萄球菌的抑制效力(MIC=2μg/mL)與諾氟沙星(MIC=2μg/mL)相當(dāng)并高于氯霉素(MIC=7 μg、mL).引入3-氟芐基的季銨鹽化合物Ⅱ-8f與化合物Ⅱ-8g均顯示出強(qiáng)的抗真菌活性和較寬的抗真菌譜(MIC=2-19μg/mL)。運(yùn)用熒光和紫外光譜儀在分子水平上研究了化合物Ⅱ-8f與小牛胸腺DNA的結(jié)合行為,結(jié)果表明化合物Ⅱ-8f可能通過(guò)嵌入的方式與DNA形成復(fù)合物以阻止DNA的復(fù)制進(jìn)而發(fā)揮抗微生物效力。(2)以萘二酸酐起始原料,經(jīng)氨化、取代反應(yīng)制備萘酰亞胺酯化物Ⅲ-3,進(jìn)一步酯水解得到化合物Ⅲ-4,再與鄰苯二胺發(fā)生環(huán)化反應(yīng)得到重要中間產(chǎn)物Ⅲ-5；在Ⅲ-5的萘環(huán)上修飾不同的唑硫醚或香豆素分別制備苯并咪唑萘酰亞胺唑硫醚化合物Ⅲ-6和苯并咪唑萘酰亞胺香豆素醚化合物Ⅲ-8；化合物Ⅲ-6在鹽酸作用下得到鹽酸鹽化合物Ⅲ-7。所有新化合物結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR、13C NMR、IR、MS和HRMS等現(xiàn)代波譜所證實(shí)�？刮⑸锘钚栽u(píng)估結(jié)果顯示部分新合成化合物在體外能夠有效地抑制所測(cè)試菌株的生長(zhǎng)。萘酰亞胺苯并咪唑鹽酸鹽Ⅲ-7e表現(xiàn)出了較強(qiáng)的抗細(xì)菌活性和較寬的抗菌譜(MIC=4-64μg/mL),特別是對(duì)金黃色葡萄球菌(MIC=4μg/mL)的抑制能力是臨床藥物氯霉素(MIC=8μg/mL,)的兩倍,但是對(duì)變形桿菌沒(méi)有抑制活性。鹽酸鹽化合物Ⅲ—7e的抑制能力強(qiáng)于它的前體是因?yàn)樗苄燥@著增強(qiáng)進(jìn)而改善活性,拓寬抗菌譜。利用熒光和紫外光譜儀在分子水平上對(duì)化合物Ⅲ-7e與金黃色葡萄球菌DNA的相互作用進(jìn)行研究,結(jié)果顯示化合物Ⅲ-7e與金黃色葡萄球菌DNA通過(guò)嵌合作用形成復(fù)合物以阻止DNA的轉(zhuǎn)錄、復(fù)制以及修復(fù)過(guò)程進(jìn)而發(fā)揮抗微生物效力。分子對(duì)接結(jié)果表明化合物Ⅲ-7e與DNA回旋酶的殘基ARG-144和ARG-84之間存在氫鍵相互作用。
【關(guān)鍵詞】：苯并咪唑 萘酰亞胺 三唑 抗微生物 DNA
【學(xué)位授予單位】：西南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：O626
【目錄】：

• 符號(hào)說(shuō)明5-6
• 中文摘要6-8
• ABSTRACT8-10
• 第一章 苯并咪唑類化合物研究進(jìn)展及論文選題10-34
• 1.1 抗細(xì)菌10-20
• 1.1.1 單取代苯并咪唑類抗細(xì)菌化合物10-13
• 1.1.2 雙取代苯并咪唑類抗細(xì)菌化合物13-17
• 1.1.3 多取代苯并咪唑類抗細(xì)菌化合物17-19
• 1.1.4 苯并咪唑金屬配合物類抗細(xì)菌化合物19-20
• 1.2 抗真菌20-22
• 1.3 結(jié)語(yǔ)與展望22-23
• 1.4 論文選題思想23-26
• 參考文獻(xiàn)26-34
• 第二章 Design and synthesis of novel benzimidazole-thioethers and evaluation for theirantimicrobial activities34-88
• 本章詳細(xì)中文摘要34-37
• 2.1 Introduction37-40
• 2.2 Results and discussion40-54
• 2.2.1 Chemistry40
• 2.2.2 Analysis of spectra40-43
• 2.2.3 Biological activity43-48
• 2.2.4 Effect of ClogP valties on antimicrobial activity48-49
• 2.2.5 Cell toxicity49
• 2.2.6 Interaction with calf thymus DNA49-54
• 2.3 Conclusion54-55
• 2.4 Experimental55-75
• 2.4.1 General methods55
• 2.4.2 Synthesis55-74
• 2.4.3 Biological assays74-75
• References75-80
• Appendix:Spectra80-88
• 第三章 Design and synthesis of novel benzimidazolyl-amines and evaluation for theirantimicrobial activities88-132
• 本章詳細(xì)中文摘要88-90
• 3.1 Introduction90-93
• 3.2 Results and discussion93-106
• 3.2.1 Chemistry93-95
• 3.2.2 Spectral analysis95-96
• 3.2.3 Biological activity96-100
• 3.2.4 Effect of CloP values on antimicrobial activity100
• 3.2.5 Interaction with S. aureus DNA100-104
• 3.2.6 Molecular docking of compound Ⅲ-7e and DNA hexamer duplex104-106
• 3.3 Conclusion106-107
• 3.4 Experimental107-120
• 3.4.1 General methods107
• 3.4.2 Synthesis107-118
• 3.4.3 Biological assays118-120
• References120-126
• Appendix:Spectra126-132
• 結(jié)論132-134
• 基金支持134-136
• 致謝136-138
• 作者簡(jiǎn)介138
• 發(fā)表文章138-139

【參考文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 Yun-Lei Luo;Kishore Baathulaa;Vijaya Kumar Kannekanti;Cheng-He Zhou;Gui-Xin Cai;;Novel benzimidazole derived naphthalimide triazoles: synthesis, antimicrobial activity and interactions with calf thymus DNA[J];Science China Chemistry;2015年03期

2 ZHANG HuiZhen;LIN JianMei;RASHEED Syed;ZHOU ChengHe;;Design,synthesis,and biological evaluation of novel benzimidazole derivatives and their interaction with calf thymus DNA and synergistic effects with clinical drugs[J];Science China(Chemistry);2014年06期

3 N.C.Desai;N.R.Shihory;G.M.Kotadiya;;Facile synthesis of benzimidazole bearing 2-pyridone derivatives as potential antimicrobial agents[J];Chinese Chemical Letters;2014年02期

4 HAQUE Mohammad Mojibul;PENG XiaoHua;;DNA-associated click chemistry[J];Science China(Chemistry);2014年02期

5 DAMU Guri L. V.;WANG QingPeng;ZHANG HuiZhen;ZHANG YiYi;LV JingSong;ZHOU ChengHe;;A series of naphthalimide azoles: Design, synthesis and bioactive evaluation as potential antimicrobial agents[J];Science China(Chemistry);2013年07期

6 DAMU Guri L.V;;Synthesis and biological activities of thio-triazole derivatives as novel potential antibacterial and antifungal agents[J];Science China(Chemistry);2012年10期

7 時(shí)園;周成合;周向東;耿蓉霞;吉慶剛;;香豆素苯并三唑的合成、抗微生物活性及其與氯霉素和氟康唑協(xié)同作用研究[J];藥學(xué)學(xué)報(bào);2011年07期

8 魏金建;王艷;王憲龍;周成合;吉慶剛;;1,2,3-三唑類化合物在醫(yī)藥領(lǐng)域的研究新進(jìn)展[J];中國(guó)藥學(xué)雜志;2011年07期

9 李碩;向清祥;陳稼軒;周成合;;苯并咪唑大環(huán)四胺金屬配合物的超分子識(shí)別與催化水解作用[J];化學(xué)研究與應(yīng)用;2009年10期

10 孟江平;耿蓉霞;周成合;甘淋玲;;苯并咪唑類藥物研究進(jìn)展[J];中國(guó)新藥雜志;2009年16期

，

本文編號(hào)：619960