發(fā)布時間：2017-07-30 04:14

  本文關(guān)鍵詞：幾丁質(zhì)合成酶抑制劑喹唑啉-2,4-二酮類新化合物的設(shè)計合成與生物活性研究

  更多相關(guān)文章： 喹唑啉-2 4-二酮 幾丁質(zhì)合成酶抑制劑 抗真菌 抗細菌

【摘要】：幾丁質(zhì)是真菌細胞壁的重要組成成分,它由幾丁質(zhì)合成酶催化合成。通過抑制幾丁質(zhì)合成酶的活性,阻止幾丁質(zhì)的生物合成,進而抑制真菌生長。而幾丁質(zhì)合成酶不存在于植物和哺乳動物中,故以幾丁質(zhì)合成酶為作用靶點的抗真菌藥物研究,有希望開發(fā)出對人體低毒無害的抗真菌藥物。喹唑啉-2,4-二酮類化合物具有多重生物活性,如抗艾滋、抗腫瘤、抗癌、抗病毒、增強免疫等生理功能。近年來,很多研究者對喹唑啉-2,4-二酮進行了修飾,但是大多數(shù)是在喹唑啉酮的1位或3位引入新的基團。本文在分析了典型的幾丁質(zhì)合酶抑制劑結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上,設(shè)計并合成了兩類在喹唑啉酮7位取代的喹唑啉-2,4-二酮類化合物,通過非放射性高通量篩選法測試其幾丁質(zhì)合成酶抑制活性,并測定了其在抗真菌抗細菌方面的活性。主要工作概括如下:1、新型喹唑啉-2,4-二酮酰胺類化合物的制備:以2-氨基對苯二甲酸二甲酯為原料,經(jīng)取代、水解、關(guān)環(huán)等反應合成關(guān)鍵中間體1,3-二甲基喹唑啉-2,4-二酮-7-羧酸106,化合物106再與各中間體109a-u反應,合成了一系列新型喹唑啉-2,4-二酮酰胺類化合物110a-u。2、新型喹唑啉-2,4-二酮含氟酰胺類化合物的制備:以甘露醇為起始原料,與丙酮縮合,再經(jīng)高碘酸鈉氧化得R-甘露醛縮丙酮113,化合物113與二氟溴乙酸乙酯經(jīng)Reformatsky反應得2,2-二氟-3-羥基-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)丙酸乙酯114�；衔�114再與一系列胺通過酯的氨解,生成中間體116,中間體116和中間體106經(jīng)縮合反應生成最終產(chǎn)物117a-t。3、探究反應條件對合成目標化合物的影響,得出了最佳反應條件。共合成化合物111個,其中69個化合物未見文獻報道。目標化合物和部分中間體經(jīng)1H NMR、13C NMR或HRMS譜確證。4、對所有目標產(chǎn)物進行了幾丁質(zhì)合成酶抑制活性測試。結(jié)果表明:部分化合物表現(xiàn)出較好的幾丁質(zhì)合成酶抑制活性,其中新型喹唑啉-2,4-二酮酰胺類化合物110o IC50值為0.68 mM,與多抗霉素B(IC50=0.19 mM)相比還存在一定的差距,有待進一步研究。新型喹唑啉2,4-二酮含氟酰胺類化合物也都表現(xiàn)出一定的幾丁質(zhì)合成酶抑制作用,化合物117d、117o在濃度為150μg/ml時,其抑制率分別為46.2%和46.3%,但是與多抗霉素B(78.0%)相比還存在一定的差距。5、用半倍稀釋法,對所有目標產(chǎn)物進行了體外抗真菌和抗細菌活性篩選。體外抗真菌活性測試表明:喹唑啉-2,4-二酮酰胺類化合物110h、110l、110r、110o的抗真菌活性與對照藥相當,甚至優(yōu)于對照藥。而新型喹唑啉-2,4-二酮含氟酰胺類化合物117c、117d、117e、117t具有良好的抗真菌活性,抑制活性與氟康唑相當,優(yōu)于多抗霉素B。體外抗細菌活性測試表明:目標化合物對細菌的抑制效果相對來說比較弱,表明所設(shè)計的化合物具有選擇性抗真菌作用。
【關(guān)鍵詞】：喹唑啉-2 4-二酮 幾丁質(zhì)合成酶抑制劑 抗真菌 抗細菌
【學位授予單位】：西南大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：O626
【目錄】：

• 摘要6-8
• ABSTRACT8-10
• 第一章 幾丁質(zhì)合成酶抑制劑的研究進展10-26
• 1.1 核苷肽類化合物11-16
• 1.1.1 末端氨基酸的修飾12-14
• 1.1.2 Linker部分的修飾14-15
• 1.1.3 核苷部分的修飾15-16
• 1.2 非核苷肽類化合物16-20
• 1.2.1 喹啉類16-17
• 1.2.2 查爾酮類17
• 1.2.3 曼尼希酮類17
• 1.2.4 VA二唑類17-18
• 1.2.5 �；骂�18
• 1.2.6 吡咯烷衍生物18-19
• 1.2.7 Phellinsin A類似物19
• 1.2.8 黃連素衍生物19
• 1.2.9 香豆素類衍生物19-20
• 1.3 從天然物中分離的化合物20-23
• 1.4 展望23-24
• 1.5 論文選題思想24-26
• 第二章 新型喹唑啉-2,4-二酮酰胺類化合物的設(shè)計合成及生物活性研究26-58
• 2.1 引言26-27
• 2.2 新型喹唑啉 2,4-二酮酰胺類化合物的合成路線27-29
• 2.3 實驗部分29-52
• 2.3.1 儀器和試劑29-31
• 2.3.2 中間體及目標化合物的制備31-45
• 2.3.3 體外抗微生物活性測試45-48
• 2.3.4 體外幾丁質(zhì)合成酶抑制活性測定48-52
• 2.4 結(jié)果與討論52-56
• 2.4.1 合成部分52-53
• 2.4.2 體外抗生物活性測試結(jié)果與討論53-55
• 2.4.3 幾丁質(zhì)合成酶抑制活性測試結(jié)果與討論55-56
• 2.5 本章小結(jié)56-58
• 第三章 新型喹唑啉-2,4-二酮含氟酰胺類化合物的設(shè)計合成及生物活性研究58-81
• 3.1 引言58-59
• 3.2 新型喹唑啉-2,4-二酮含氟酰胺類化合物的合成路線59-60
• 3.3 試驗部分60-74
• 3.3.1 儀器和試劑60-63
• 3.3.2 中間體及目標化合物的制備63-74
• 3.4 結(jié)果與討論74-79
• 3.4.1 合成部分74-76
• 3.4.2 體外抗微生物活性測試結(jié)果與討論76-78
• 3.4.3 幾丁質(zhì)合成酶抑制活性測試結(jié)果與討論78-79
• 3.5 本章小結(jié)79-81
• 結(jié)論81-82
• 參考文獻82-89
• 附錄：部分化合物圖譜89-101
• 附圖一（酰胺類衍生物圖譜）89-95
• 附圖二（含氟酰胺類衍生物圖譜）95-101
• 攻讀碩士學位期間研究成果101-103
• 致謝103

【相似文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 ;一種在溫和銅催化條件下合成喹唑啉酮的有效方法[J];有機化學;2009年03期

2 陳海群;胡健華;;6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的合成[J];化學世界;2010年04期

3 嚴和平;歐陽貴平;;喹唑啉環(huán)的合成方法改進[J];精細化工中間體;2010年05期

4 王孝妹;劉小莉;張喜全;顧紅梅;徐宏江;王留昌;李寶林;;4-芳氨基-67,-二甲氧基喹唑啉的合成及生物活性研究[J];化學研究與應用;2011年03期

5 孫海龍;初文毅;侯艷君;孫志忠;;6,7二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的合成研究[J];黑龍江大學自然科學學報;2011年02期

6 鄭海清;王歡歡;黃云云;張豪;黃權(quán);劉駿;;三光氣在合成4-氯-6-碘喹唑啉中的應用研究[J];廣東化工;2012年09期

7 楊尚君,丁明武;新型2-芳氧基-3H-喹唑啉-4-酮的合成[J];化學試劑;2003年03期

8 彭紅丹;楊建宏;楊桂春;陳祖興;;2-硫代-4-喹唑啉二酮類化合物的合成研究[J];湖北大學學報(自然科學版);2006年03期

9 張慶珍;玄光善;王立兵;;4-氨基-2-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉的合成[J];中國醫(yī)藥工業(yè)雜志;2011年07期

10 曹勝利,馮玉萍,高紅核,馮克然;2-取代的6-溴甲基-4(3H)-喹唑啉酮的合成[J];應用化學;2005年09期

中國重要會議論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 楊留攀;李加榮;;微波促進下水相中合成2,3-二氫喹唑啉-4(1H)-酮[A];中國化學會第28屆學術(shù)年會第1分會場摘要集[C];2012年

2 杜小龍;姜海霞;滕詩蕾;王萬軍;姜標;;8-硝基喹唑啉環(huán)合成新方法研究[A];中國化學會第27屆學術(shù)年會第06分會場摘要集[C];2010年

3 曹琨;黃銀久;劉剛;劉希光;徐勝廣;孫林;;6-酰胺取代喹唑啉二硒醚類化合物的合成及生物活性研究[A];中國化學會第29屆學術(shù)年會摘要集——第07分會：有機化學[C];2014年

4 張立軍;張奇;錢東峰;魏霞;鐘敘平;李加榮;;微波促進下1,2-二氫喹唑啉酮的綠色合成[A];中國化學會第26屆學術(shù)年會有機化學分會場論文集[C];2008年

5 丁明武;楊尚君;;2-取代喹唑啉酮及噻吩并嘧啶酮的合成[A];第六屆全國磷化學化工學術(shù)討論會論文摘要集[C];2003年

6 于國慶;張姍;康從民;;喹唑啉丁酸衍生物的合成[A];2011年全國藥物化學學術(shù)會議——藥物的源頭創(chuàng)新論文摘要集[C];2011年

7 周海燕;趙同艷;康從民;;硝基喹唑啉衍生物的合成[A];2011年全國藥物化學學術(shù)會議——藥物的源頭創(chuàng)新論文摘要集[C];2011年

8 馬淑玲;李加榮;孫永江;李青;;1H-喹唑啉-2,4-二酮的新的有效合成方法[A];中國化學會第二十五屆學術(shù)年會論文摘要集（上冊）[C];2006年

9 劉剛;馬文泉;王兵;李西才;徐勝廣;劉春萍;劉希光;;喹唑啉二硒醚類化合物的合成及活性研究[A];中國化學會第28屆學術(shù)年會第6分會場摘要集[C];2012年

10 曲峰;魏杰;朱鵬任;沈曉琛;葉艷春;程琪瑋;武靜;和平;;喹啉并[1,2-c]喹唑啉衍生物的合成方法研究[A];中國化學會第29屆學術(shù)年會摘要集——第07分會：有機化學[C];2014年

中國博士學位論文全文數(shù)據(jù)庫 前5條

1 趙旦;基于碳氫鍵官能團化的喹唑啉衍生物構(gòu)建[D];南京大學;2015年

2 柴蘭琴;喹唑啉、香豆素類衍生物與重金屬離子的相互作用研究[D];蘭州交通大學;2016年

3 覃雪梅;基于喹唑啉結(jié)構(gòu)的EGFR酪氨酸激酶抑制劑的設(shè)計與合成[D];北京工業(yè)大學;2016年

4 王辰;銅催化喹唑啉衍生物的合成[D];清華大學;2011年

5 劉棟;喹唑啉衍生物的合成及其電致發(fā)光器件的應用研究[D];吉林大學;2015年

中國碩士學位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 于建玲;喹唑啉衍生物合成方法研究[D];天津理工大學;2015年

2 楊西發(fā);通過炔酮碳碳三鍵斷裂合成喹唑啉酮[D];華僑大學;2015年

3 彭麗萍;喹唑啉酮類新化合物的設(shè)計合成及其抗微生物相關(guān)研究[D];西南大學;2015年

4 陳欣;喹唑啉酮衍生物的合成研究[D];江西師范大學;2015年

5 田瑩;鈀和銅催化3-氧-喹唑啉氧化偶聯(lián)反應的研究[D];江西師范大學;2015年

6 萬治華;含喹唑啉硫醚的查爾酮類衍生物的合成及其抗病毒活性研究[D];貴州大學;2015年

7 龍承文;含喹唑啉硫醚取代的戊二烯酮類衍生物的合成及其生物活性研究[D];貴州大學;2015年

8 魏海東;4(3H)-喹唑啉酮的綠色合成與結(jié)構(gòu)分析[D];成都理工大學;2015年

9 黃姣姣;喹唑啉類衍生物及其Co(II)、Cu(II)、Mn(II)配合物的合成、表征與光譜性質(zhì)研究[D];蘭州交通大學;2015年

10 朱慧芝;喹唑啉，，芳酰吲哚類化合物的合成研究[D];安徽理工大學;2016年

本文編號：592460