本文關(guān)鍵詞：還原響應(yīng)型淀粉基聚合物膠束的制備及其作為藥物載體的研究

  更多相關(guān)文章： 聚合物膠束 淀粉 二硒鍵 還原響應(yīng)性 穩(wěn)定性 主動靶向性

【摘要】：聚合物膠束逐漸發(fā)展成一種重要的納米藥物載體,它可以增溶,穩(wěn)定疏水性藥物和增強(qiáng)藥物的生物利用率,從而進(jìn)行一些具有挑戰(zhàn)性的藥物傳遞。然而,傳統(tǒng)聚合物膠束通過擴(kuò)散控制機(jī)理釋放藥物,通常會經(jīng)歷較長的時間,導(dǎo)致釋藥過于緩慢和不徹底,限制了藥物對癌細(xì)胞的殺傷作用。與傳統(tǒng)的膠束體系相比,智能納米膠束已經(jīng)引起了人們更大的興趣。它們可以更好的穩(wěn)定藥物在其內(nèi)部,而在某些特定的外部刺激(pH、氧化還原、葡萄糖、酶等)觸發(fā)下釋放出藥物。目前,二硒鍵已經(jīng)被認(rèn)為是一種新型的、具有雙重氧化/還原響應(yīng)性的連接鍵。二硒鍵的鍵能比二硫鍵的鍵能低,使其更容易在還原環(huán)境下發(fā)生斷裂。淀粉具有良好的生物相容性和生物可降解性,是藥物傳遞系統(tǒng)中的重要候選者�；谝陨峡紤],本學(xué)位論文使用可溶性淀粉和3,3'-二硒代二丙酸為主要原料,制備了一系列兩親性的淀粉基聚合物膠束,并研究了其作為藥物載體的性質(zhì)。本學(xué)位論文主要包括以下三個方面:1.通過引入二硒鍵,使單甲醚聚乙二醇(mPEG)接枝到可溶性淀粉(St)的主鏈上,合成了一種新型的兩親性聚合物(mPEG-SeSe-St)。當(dāng)mPEG-SeSe-St聚合物的濃度大于0.049 mg/mL(CMC)時,可以在水溶液中自組裝形成球形的膠束(136nm)。mPEG-SeSe-St膠束具有優(yōu)良的雙重氧化/還原敏感性,在H2O2(0.1%(v/v))或GSH(1 mM)刺激下,膠束的粒徑和結(jié)構(gòu)會發(fā)生相應(yīng)地變化。體外釋藥結(jié)果表明,在10 mM GSH下22 h后,只有45%的DOX從mPEG-SS-St載藥膠束中釋放出來,而在相同的時間和條件下,mPEG-SeSe-St載藥膠束中的DOX釋放速度更快且總量高達(dá)70%。這些實驗結(jié)果再加上細(xì)胞內(nèi)釋藥行為的研究和MTT細(xì)胞毒性的考察,證實了mPEG-SeSe-St膠束在藥物傳遞系統(tǒng)中具有極好的應(yīng)用前景。2.使用3,3'-二硒代二丙酸(DSeDPA)作為交聯(lián)劑,使其交聯(lián)到聚乙二醇改性后的淀粉(mPEG-St)的內(nèi)核上,得到了新型的二硒鍵核交聯(lián)聚合物(mPEG-StSeSex)。此外,還分別選用了3,3'-二硫代二丙酸(DPA)和辛二酸為交聯(lián)劑,合成了類似mPEG-St-SSx和mPEG-St-CCx聚合物作為實驗的對照組。當(dāng)聚合物的濃度大于CMC時,所有核交聯(lián)的聚合物都可以在水溶液中自組裝形成膠束(120~160 nm)。對比于mPEG-St未交聯(lián)膠束,核交聯(lián)膠束無論在生理環(huán)境下還是在極端稀釋環(huán)境下的穩(wěn)定性都大大增強(qiáng)。還原響應(yīng)性的研究顯示,在1 mM DTT刺激下,mPEG-St-SeSex膠束比mPEG-St-SSx膠束更加敏感。體外釋藥結(jié)果表明,對比于mPEG-St-SSx(60%)和mPEG-St-CCx(20%)載藥膠束,在相同還原環(huán)境(10 mM GSH)和時間(120 h)下,mPEG-St-SeSex載藥膠束中的DOX釋放速度更快且總量更多(85%)。CLSM結(jié)果表明,mPEG-St-SeSex載藥膠束顯示出了更高的抗腫瘤活性。MTT結(jié)果表明,mPEG-St-SeSex空白膠束顯示出了更低的細(xì)胞毒性和更好的生物相容性。3.在mPEG-St-SeSex聚合物的基礎(chǔ)上,將葉酸分子引入到淀粉的主鏈,得到了主動靶向性的、核交聯(lián)聚合物(FA-St-SeSex)。FA-St-SeSex聚合物能夠在水溶液中自組裝形成球形膠束(155 nm)。在生理條件下,FA-St-SeSex膠束仍然保持了卓越的穩(wěn)定性。在1 mM DTT刺激下,FA-St-SeSex膠束依然具備優(yōu)良的還原響應(yīng)性。CLSM結(jié)果顯示,對比于mPEG-St-SeSex載藥膠束,在MCF-7細(xì)胞中FA-StSeSex載藥膠束有更好的細(xì)胞攝入率。MTT結(jié)果表明,FA-St-SeSex空白膠束擁有良好的生物相容性和較小的細(xì)胞毒性。FA-St-SeSex膠束具有卓越的細(xì)胞外穩(wěn)定性、主動靶向性、敏感的還原響應(yīng)性,以及優(yōu)良的生物相容性等眾多優(yōu)點,使其在藥物載體領(lǐng)域表現(xiàn)出非常大的應(yīng)用潛力。
【關(guān)鍵詞】：聚合物膠束 淀粉 二硒鍵 還原響應(yīng)性 穩(wěn)定性 主動靶向性
【學(xué)位授予單位】：蘭州大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：O636.12;TQ460.1
【目錄】：

• 中文摘要3-5
• Abstract5-11
• 第一章 文獻(xiàn)綜述11-30
• 1.1 前言11-12
• 1.2 天然多糖基聚合物膠束的研究進(jìn)展12-15
• 1.2.1 殼聚糖基聚合物膠束13
• 1.2.2 纖維素基聚合物膠束13-14
• 1.2.3 淀粉基聚合物膠束14-15
• 1.3 刺激響應(yīng)型淀粉基聚合物膠束的研究進(jìn)展15-19
• 1.3.1 溫度響應(yīng)型淀粉基聚合物膠束16-17
• 1.3.2 pH響應(yīng)型淀粉基聚合物膠束17-18
• 1.3.3 還原響應(yīng)型淀粉基聚合物膠束18-19
• 1.4 基于二硒鍵的聚合物的研究進(jìn)展19-22
• 1.4.1 基于二硒鍵的嵌段型聚合物20
• 1.4.2 基于二硒鍵的接枝型聚合物20-21
• 1.4.3 基于二硒鍵的超支化型聚合物21-22
• 1.5 本學(xué)位論文選題指導(dǎo)思想22-24
• 參考文獻(xiàn)24-30
• 第二章 雙重氧化/還原觸發(fā)的、殼可脫落的淀粉基聚合物膠束的制備及其作為藥物載體的研究30-49
• 2.1 前言30-31
• 2.2 實驗部分31-35
• 2.2.1 原料31
• 2.2.2 儀器設(shè)備31-32
• 2.2.3 mPEG-SeSe聚合物的合成32
• 2.2.4 mPEG-SeSe-St聚合物的合成32
• 2.2.5 mPEG-SeSe-St聚合物的表征32
• 2.2.6 mPEG-SeSe-St膠束的制備32-33
• 2.2.7 mPEG-SeSe-St膠束的CMC值的測定33
• 2.2.8 mPEG-SeSe-St膠束的粒徑和形貌表征33
• 2.2.9 mPEG-SeSe-St膠束在氧化/還原環(huán)境下降解行為的研究33
• 2.2.10 載藥膠束的制備33-34
• 2.2.11 載藥膠束在還原環(huán)境下體外釋藥行為的研究34
• 2.2.12 體外細(xì)胞毒性的研究34
• 2.2.13 mPEG-SeSe-St載藥膠束在細(xì)胞內(nèi)釋藥行為的研究34-35
• 2.3 結(jié)果與討論35-44
• 2.3.1 mPEG-SeSe-St的結(jié)構(gòu)分析35-37
• 2.3.2 mPEG-SeSe-St膠束的自組裝行為37-38
• 2.3.3 mPEG-SeSe-St膠束的表征及其雙重氧化/還原響應(yīng)性38-40
• 2.3.4 膠束的載藥和體外釋藥行為40-41
• 2.3.5 體外細(xì)胞毒性41-42
• 2.3.6 mPEG-SeSe-St載藥膠束在細(xì)胞內(nèi)的藥物釋放42-44
• 2.4 本章小結(jié)44-45
• 參考文獻(xiàn)45-49
• 第三章 還原敏感型的、核交聯(lián)的淀粉基聚合物膠束的制備及其作為藥物載體的研究49-68
• 3.1 前言49-50
• 3.2 實驗部分50-53
• 3.2.1 原料50-51
• 3.2.2 儀器設(shè)備51
• 3.2.3 mPEG-St聚合物的合成51
• 3.2.4 mPEG-St-SeSex聚合物的合成51
• 3.2.5 mPEG-St-SeSex聚合物的表征51-52
• 3.2.6 膠束的制備和表征52
• 3.2.7 膠束的穩(wěn)定性52
• 3.2.8 膠束在還原環(huán)境下降解行為的研究52
• 3.2.9 載藥膠束的制備52-53
• 3.2.10 載藥膠束在還原環(huán)境下體外釋藥行為的研究53
• 3.2.11 載藥膠束在細(xì)胞內(nèi)釋藥行為的研究53
• 3.2.12 體外細(xì)胞毒性的研究53
• 3.3 結(jié)果與討論53-63
• 3.3.1 mPEG-St-SeSex的結(jié)構(gòu)分析53-55
• 3.3.2 交聯(lián)對膠束CMC，Zeta電位和粒徑的影響55-56
• 3.3.3 交聯(lián)對膠束穩(wěn)定性的影響56-58
• 3.3.4 膠束的還原響應(yīng)性58-59
• 3.3.5 膠束的載藥和體外釋藥行為59-60
• 3.3.6 載藥膠束在細(xì)胞內(nèi)的藥物釋放60-62
• 3.3.7 體外細(xì)胞毒性62-63
• 3.4 本章小結(jié)63-65
• 參考文獻(xiàn)65-68
• 第四章 主動靶向型的、核交聯(lián)的淀粉基聚合物膠束的制備及其作為藥物載體的研究68-81
• 4.1 前言68-69
• 4.2 實驗部分69-71
• 4.2.1 原料69
• 4.2.2 儀器設(shè)備69
• 4.2.3 mPEG-St-FA聚合物的合成69-70
• 4.2.4 FA-St-SeSex聚合物的合成70
• 4.2.5 FA-St-SeSex聚合物的結(jié)構(gòu)表征70
• 4.2.6 FA-St-SeSex膠束的制備和表征70
• 4.2.7 FA-St-SeSex膠束的穩(wěn)定性70
• 4.2.8 FA-St-SeSex膠束在還原環(huán)境下降解行為的研究70-71
• 4.2.9 FA-St-SeSex載藥膠束的制備71
• 4.2.10 載藥膠束的細(xì)胞攝取行為的研究71
• 4.2.11 FA-St-SeSex膠束的體外細(xì)胞毒性的研究71
• 4.3 結(jié)果與討論71-77
• 4.3.1 FA-St-SeSex的結(jié)構(gòu)分析71-73
• 4.3.2 FA-St-SeSex膠束的形貌和尺寸73-74
• 4.3.3 FA-St-SeSex膠束的還原響應(yīng)性74
• 4.3.4 FA-St-SeSex膠束的穩(wěn)定性74-75
• 4.3.5 載藥膠束的細(xì)胞攝取行為75-76
• 4.3.6 FA-St-SeSex膠束的體外細(xì)胞毒性76-77
• 4.4 本章小結(jié)77-78
• 參考文獻(xiàn)78-81
• 全文總結(jié)81-83
• 攻讀碩士學(xué)位期間已發(fā)表的論文83-84
• 致謝84

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6 張峗;四乙酰化芍藥苷聚合物膠束抗腦卒中的研究[D];復(fù)旦大學(xué);2013年

7 郭文平;基于主客體型的Fc-PAA-β-CD和Ad-PAA-β-CD聚合物凝膠材料的制備及其性質(zhì)的研究[D];陜西師范大學(xué);2015年

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9 李瑩;D構(gòu)型SP5多肽修飾的聚合物膠束抗腫瘤給藥系統(tǒng)的研究[D];復(fù)旦大學(xué);2013年

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