多肽類化合物是重要的藥物來源和生物工具,因而受到化學和制藥工業(yè)越來越多的關(guān)注。同小分子藥物相比,多肽類藥物往往表現(xiàn)出較低的毒性,較高的靶向性和更強的藥物活性。但是,多肽類藥物也存在一定的局限性,如細胞穿透性差,易降解,口服利用率低等。因此人們往往通過化學和生物手段對多肽進行修飾,以改善其相關(guān)性質(zhì)。本論文圍繞鈀催化的寡肽中惰性碳氫鍵選擇性官能團化展開研究,主要分為兩部分:第一部分:通過鈀催化的C（sp³）-H官能團化實現(xiàn)多肽N端Cβ芳基化修飾的方法,構(gòu)建具有Cβ-Ar交聯(lián)結(jié)構(gòu)的環(huán)肽,并對所合成的具有Cβ-Ar交聯(lián)結(jié)構(gòu)環(huán)肽的生物性質(zhì)進行了研究。該方法具有較好的底物適用性,針對不同長度和氨基酸序列的寡肽,均可高效實現(xiàn)環(huán)肽合成。在生化性質(zhì)方面,與相應的線性多肽相比,環(huán)肽表現(xiàn)出對蛋白酶更強的穩(wěn)定性。在生物活性方面,我們合成并證明了含有Cβ-Ar交聯(lián)的環(huán)肽RGD與線肽相比,與U87細胞表面整合素的結(jié)合能力顯著提高。最后,我們成功的將構(gòu)建Cβ-Ar交聯(lián)結(jié)構(gòu)環(huán)肽的策略應用于天然產(chǎn)物CelogentinC的關(guān)鍵中間體的合成。第二部分主要研究寡肽導向的鈀催化在多肽偶聯(lián)藥物衍生化方面的應...

【文章頁數(shù)】：178 頁

【學位級別】：博士

【文章目錄】：
摘要
Abstract
第一章 緒論
    1.1 前言
        1.1.1 多肽類藥物及多肽天然產(chǎn)物
        1.1.2 多肽藥物的發(fā)展現(xiàn)狀
    1.2 環(huán)肽類化合物的發(fā)展現(xiàn)狀
        1.2.1 環(huán)肽類化合物的合成研究進展
        1.2.2 Conformationally pre-organization成環(huán)
        1.2.3 金屬離子輔助(metal-ion-assisted)成環(huán)
        1.2.4 Sulfur-mediated成環(huán)
        1.2.5 內(nèi)酯環(huán)縮策略
        1.2.6 疊氮-炔烴環(huán)加成
        1.2.7 關(guān)環(huán)復分解(RCM)
        1.2.8 異氰化物和多組分反應
        1.2.9 Electrostatically controlled成環(huán)
    1.3 多肽化學修飾的方法
        1.3.1 多肽N端的化學修飾
        1.3.2 多肽中半胱氨酸的修飾
        1.3.3 多肽中賴氨酸的修飾
    1.4 金屬催化在多肽修飾中的應用
第二章 基于鈀催化的含Cβ-Ar交聯(lián)的環(huán)肽構(gòu)建
    2.1 引言
    2.2 結(jié)果與討論
        2.2.1 通過鈀催化構(gòu)建Cβ-Ar交聯(lián)結(jié)構(gòu)的環(huán)肽
        2.2.2 Cβ-Ar交聯(lián)環(huán)肽的生物活性表征
        2.2.3 鈀催化的多肽環(huán)化方法在天然產(chǎn)物合成中的應用
    2.3 實驗部分
        2.3.1 線性多肽合成的一般步驟
        2.3.2 6-I-Trp-O'Bu的合成步驟
        2.3.3 Pd催化多肽環(huán)化的一般步驟
        2.3.4 HPLC分析多肽純度的方法
    2.4 總結(jié)
    2.5 化合物的表征
第三章 寡肽導向的鈀催化芳基官能化
    3.1 引言
    3.2 實驗結(jié)果與討論
    3.3 反應機理研究
    3.4 鈀-寡肽配合物的合成研究
    3.5 鈀-寡肽配合物反應研究
    3.6 基于鈀催化的C(sp²)-H烯基化的多肽環(huán)化
    3.7 N端磺�；央膶虻拟Z催化芳基化
    3.8 總結(jié)
    3.9 實驗部分
        3.9.1 苯磺�；Ｗo的多肽的一般合成步驟
        3.9.2 Pd(Ⅱ)催化的苯磺�；Ｗo的多肽的烯基環(huán)化化反應步驟
        3.9.3 鈀-寡肽配合物的制備方法
        3.9.4 通過鈀-寡肽配合物制備苯并雜環(huán)化合物的方法
        3.9.5 鈀催化通過烯基化構(gòu)建環(huán)肽的方法
    3.10 化合物表征
參考文獻
第四章 全文總結(jié)
附錄
已發(fā)表論文
待發(fā)表論文
致謝



本文編號：4026405