準(zhǔn)確計(jì)算蛋白與配體之間的相互作用一直以來是理論計(jì)算中一個(gè)亟待解決的難題,如果通過理論計(jì)算的方法能準(zhǔn)確得到蛋白-配體的結(jié)合能,對(duì)藥物設(shè)計(jì)有著重大意義,對(duì)此科研人員做了大量的研究工作。在計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)中,應(yīng)用最廣泛的評(píng)估結(jié)合親和力的方法是分子對(duì)接中的經(jīng)驗(yàn)打分函數(shù),而眾所周知的是,經(jīng)驗(yàn)打分函數(shù)由于受到經(jīng)驗(yàn)參數(shù)的限制,計(jì)算精度不高,為了解決這一問題,研究人員引入了量子力學(xué)的方法來評(píng)估結(jié)合親和力,雖然高的理論級(jí)別能帶來準(zhǔn)確的計(jì)算結(jié)果,但是計(jì)算花費(fèi)也會(huì)隨之呈幾何級(jí)數(shù)增長(zhǎng)。因此,如何在計(jì)算精度和計(jì)算效率之間找到一個(gè)平衡點(diǎn)就顯得尤為重要。對(duì)此,本文使用了一種基于“分而治之”方法與第一性原理量子力學(xué)相結(jié)合的研究策略來平衡計(jì)算精度與計(jì)算效率,即將ωB97X-D密度泛函理論與XO方法相結(jié)合用于計(jì)算蛋白-配體結(jié)合親和力。本文主要目的為測(cè)試該方法在蛋白-配體的結(jié)合親和力的評(píng)判能力,針對(duì)于此,模擬了兩種虛擬藥物設(shè)計(jì)場(chǎng)景在幾類不同的測(cè)試集上進(jìn)行了大量的測(cè)試。其一是針對(duì)先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)場(chǎng)景,在CASF2016測(cè)試集上進(jìn)行了普適性測(cè)試。該測(cè)試集一共包含57個(gè)不同的靶標(biāo)蛋白,涵蓋了當(dāng)前藥物研究中大多數(shù)熱門靶標(biāo)。每個(gè)靶... 

【文章頁數(shù)】：82 頁

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【文章目錄】：
摘要
Abstract
第一章 緒論
    1.1 精準(zhǔn)計(jì)算蛋白-配體結(jié)合能的意義
    1.2 蛋白-配體結(jié)合能計(jì)算原理
    1.3 傳統(tǒng)結(jié)合強(qiáng)度評(píng)價(jià)方法
        1.3.1 打分函數(shù)
        1.3.2 MM/PBSA法計(jì)算結(jié)合能
    1.4 基于量化方法的結(jié)合強(qiáng)度計(jì)算
        1.4.1 QM簇法計(jì)算結(jié)合能
        1.4.2 QM/MM法計(jì)算結(jié)合能
        1.4.3 分子片法計(jì)算結(jié)合能
    1.5 XO復(fù)合計(jì)算方法
    1.6 密度泛函理論概述
    1.7 本文的研究策略和意義
第二章 XO計(jì)算方法在CASF2016測(cè)試集上的普適性測(cè)試
    2.1 CASF2016測(cè)試集的簡(jiǎn)介
    2.2 計(jì)算模型與方法
        2.2.1 計(jì)算體系構(gòu)建
        2.2.2 計(jì)算步驟
        2.2.3 結(jié)果討論
    2.3 本章小結(jié)
第三章 XO計(jì)算方法在MCL-1測(cè)試集上的先導(dǎo)化合物優(yōu)化測(cè)試
    3.1 MCL-1的簡(jiǎn)介
    3.2 MCL-1測(cè)試集的構(gòu)建
    3.3 計(jì)算模型與方法
        3.3.1 計(jì)算方法
        3.3.2 計(jì)算步驟
        3.3.3 結(jié)果討論
    3.4 小結(jié)
第四章 XO計(jì)算方法在CDK2測(cè)試集上的先導(dǎo)化合物優(yōu)化測(cè)試
    4.1 CDK2的簡(jiǎn)介
    4.2 CDK2測(cè)試集的構(gòu)建
    4.3 計(jì)算模型與方法
        4.3.1 計(jì)算步驟
        4.3.2 結(jié)果討論
    4.4 小結(jié)
第五章 總結(jié)與展望
參考文獻(xiàn)
附錄1
附錄2
附錄3
致謝



本文編號(hào)：3700559