腫瘤的診斷與治療一直是人類科學(xué)研究的重點(diǎn)方向之一。而腫瘤獨(dú)特的微環(huán)境對(duì)腫瘤生長(zhǎng),轉(zhuǎn)移以及累積基因突變有著顯著的影響。利用腫瘤微環(huán)境與正常組織細(xì)胞之間的差異,可以很好的提高腫瘤診斷與治療的效果。本論文即是針對(duì)腫瘤微環(huán)境,以聚肽作為研究基礎(chǔ)材料,結(jié)合熒光成像手段,開發(fā)新型智能響應(yīng)性藥物遞送納米凝膠以及新型熒光分子用于腫瘤的診斷與治療。在本文第二章,針對(duì)腫瘤細(xì)胞內(nèi)較高濃度的谷胱甘肽（GSH）,我們以含有二硫鍵的胱氨酸為基礎(chǔ),設(shè)計(jì)了 GSH還原響應(yīng)的納米凝膠。還在近紅外的光敏劑IR808骨架上引入兩個(gè)溴原子來提高花菁（Cyanine）染料的單線態(tài)氧量子產(chǎn)率。最終將光敏劑負(fù)載在納米凝膠中。納米凝膠在腫瘤GSH的還原作用下釋放光敏劑,繼而實(shí)現(xiàn)了細(xì)胞成像的光動(dòng)力治療性能,體外腫瘤細(xì)胞實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了這一結(jié)果。在第二章的基礎(chǔ)上,設(shè)計(jì)并合成了多重腫瘤信號(hào)順序響應(yīng)的納米藥物體系,如在納米凝膠的外層增加了針對(duì)腫瘤微酸性pHe響應(yīng)的殼層以實(shí)現(xiàn)電荷翻轉(zhuǎn)的效果。納米凝膠外殼是2,3-二甲基馬來酸酐修飾的聚賴氨酸,內(nèi)核則是聚胱氨酸。納米凝膠修飾后的酰胺基團(tuán)可在pHe環(huán)境中快速斷裂分解,裸露出胺基,納米凝膠電勢(shì)由負(fù)變正,提... 

【文章來源】：中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)安徽省 211工程院校 985工程院校

【文章頁數(shù)】：120 頁

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

EPR效應(yīng)，正常組織血管與腫瘤血管形態(tài)差別12

＜ｃｚｚｚ＞?ｃｚｚｒ＞?＜ｃ￣＞?＜ｃｚｉｉ＞??＃?？＊＊?，＊？＊，?．?：?％?％?－ｆ；??ｖ、＃?＊??圖１．１?ＥＰＲ效應(yīng)，正常組織血管與腫瘤血管形態(tài)差別１２??１．?１．３細(xì)胞內(nèi)溶酶體酸性以及還原型谷胱甘肽ＧＳＨ??細(xì)胞是由各種功能復(fù)雜的細(xì)胞器有機(jī)結(jié)合在一起構(gòu)成的生物體基本結(jié)構(gòu)和??功能單位。對(duì)人體細(xì)胞而言，溶酶體內(nèi)含多種水解酶，專為分解各種外源和內(nèi)??源的大分子物質(zhì)，是細(xì)胞中重要的起到消化作用的細(xì)胞器１３。溶酶體通常維持??在酸性條件，ｐＨ５左右，來保證內(nèi)部的酶具備較好的活性１４。腫瘤細(xì)胞也同樣??如此。此外還原型谷胱甘肽和氧化型谷胱甘肽（ＧＳＳＧ）組成的巰基－雙硫鍵轉(zhuǎn)??換是人體細(xì)胞中重要的氧化還原平衡。腫瘤細(xì)胞通常具有較高的ＲＯＳ水平。為??了維持細(xì)胞內(nèi)氧化還原平衡，腫瘤細(xì)胞的ＧＳＨ較正常細(xì)胞中的含量更高。腫瘤??細(xì)胞的ＧＳＨ濃度通常保持在２？Ｉ０ｍＭ，是正常細(xì)胞的數(shù)倍，血清中的１０００倍??左右１５，１６。??２??

?Ｙａｎｇ等人制備了?ＰＣＬ－ｂ－ＰＤＥＡＥＭＡ－ｂ－ＰＰＥＧＭＡ?（聚己內(nèi)酯－聚甲基丙烯酸??二甲氨基乙酯－聚乙二醇甲基丙烯酸酯）三嵌段聚合物，如圖１．３ａ所示。它們通?、??過自組裝制備出聚合物膠束，負(fù)載化學(xué)藥物阿霉素（ＤＯＸ，Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）并用??于細(xì)胞內(nèi)的藥物釋放。其中內(nèi)核由疏水性的ＰＣＬ嵌段組成負(fù)責(zé)裝載疏水性藥物??ＤＯＸ，次外層的ＰＤＥＡＥＭＡ含有三級(jí)胺結(jié)構(gòu)，在酸性條件下可以質(zhì)子化并由疏??水性轉(zhuǎn)向親水性，負(fù)責(zé)提供細(xì)胞酸性響應(yīng)；最外層的ＰＰＥＧＭＡ則是親水性的，??負(fù)責(zé)提供親水性嵌段來制備膠束并且ＰＥＧ也可保護(hù)膠束免受體內(nèi)清除作用。他??們的體外釋放實(shí)驗(yàn)表明該膠束在酸性條件下可以促進(jìn)藥物釋放，??Ｐｈ５．０＞Ｐｈ６．５＞ｐＨ７．４。細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)也表明其對(duì)ＨｅｐＧ２細(xì)胞的效果優(yōu)于游離的??ＤＯＸ２７。Ｐｒａｂａｈａｒａｎ等人制備了?ＰＥＧ－ｂ－ＰＢＬＡ?（聚乙二醇－聚天冬氨酸卞酯），隨??后用鹽酸聯(lián)胼取代卞酯保護(hù)基團(tuán)。他們利用ＤＯＸ的酮基與聚合物的氨基，制??備了酸響應(yīng)的蹤鍵，并引入了疏水性的ＤＯＸ，如圖１．３ｂ所不。這種蹤鍵可以??在溶酶體酸性（ｐＨ?５．０）條件下快速水解


本文編號(hào)：3475890