固有無序蛋白是一類缺乏穩(wěn)定構(gòu)象的蛋白,在人體的眾多的生理過程中發(fā)揮重要的功能。固有無序蛋白不能用固定的構(gòu)象來描述,而必須用很多不同構(gòu)象組成的結(jié)構(gòu)系綜來表示。目前,有很多實(shí)驗(yàn)?zāi)軌驒z測(cè)固有無序蛋白的結(jié)構(gòu)特性,但由于實(shí)驗(yàn)條件的約束以及固有無序蛋白本身的無序特性,使得實(shí)驗(yàn)觀察在固有無序蛋白存在一定的限制。分子動(dòng)力學(xué)模擬是一種能從原子尺度上模擬分子結(jié)構(gòu)及物理化學(xué)性質(zhì)的方法,能很好地描述固有無序蛋白結(jié)構(gòu)系綜中的關(guān)鍵態(tài)和動(dòng)態(tài)變化過程。目前分子動(dòng)力學(xué)模擬是研究固有無序蛋白的重要手段,與實(shí)驗(yàn)方法相輔相成。分子動(dòng)力學(xué)模擬研究固有無序蛋白的結(jié)構(gòu)系綜對(duì)于研究固有無序蛋白的功能具有十分重要的意義。目前分子動(dòng)力學(xué)主要面臨著力場(chǎng)精確性和采樣效率的問題。提高采樣效率需要開發(fā)增強(qiáng)采樣的方法,例如副本交換方法和多元?jiǎng)恿W(xué)Metadynamics方法。本論文中我們用到的是溫度副本交換方法和偏置交換多元?jiǎng)恿W(xué)BE-META方法。其中溫度副本交換方法主要原理是高溫比較容易跨越自由能面上的能壘,而BE-META方法是結(jié)合副本交換方法和Metadynamics方法的一種增強(qiáng)采樣方法。分子動(dòng)力學(xué)模擬結(jié)束后可以分析蛋白的二級(jí)結(jié)構(gòu)、自由... 

【文章來源】：中國(guó)科學(xué)院大學(xué)(中國(guó)科學(xué)院武漢物理與數(shù)學(xué)研究所)湖北省

【文章頁(yè)數(shù)】：95 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

圖１．２不同氨基酸在有序和無序蛋白的占比的比較??

固有無序蛋白結(jié)構(gòu)系綜的分子動(dòng)力學(xué)模擬研究??１〇１??Ｕｎｆｏｌｄｅｄ??｜〇，｜＼??＾?＾?Ｐａｒｔｉａｌｌｙ?ｕｎｆｏｌｄｅｄ??〇．〇?Ｉ??００?０?１?０－２?０．３??ｑ?（Ａ＇１）??圖１．３?Ｋｒａｔｋｙ圖不同形狀的曲線表征蛋白質(zhì)無序性的示意圖［４５］??（３）圓二色（ＣｉｒｃｕｌａｒＤｉｃｈｒｏｉｓｍ，ＣＤ）光譜??圓二色光譜與ＮＭＲ—樣，能提供溶液中的蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)信息。圓二色光譜??按照波長(zhǎng)范圍可以分為遠(yuǎn)紫外?ＣＤ（ｆａｒ－Ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ?Ｃｉｒｃｕｌａｒ?Ｄｉｃｈｒｏｉｓｍ，ｆａｒ－ＵＶ?ＣＤ）??光譜和近紫外?ＣＤ?（ｎｅａｒ－ＵｌｔｒａｖｉｏｌｅｔＣｉｒｃｕｌａｒＤｉｃｈｒｏｉｓｍ，ｎｅａｒ－ＵＶＣＤ）光譜兩類：??遠(yuǎn)紫外ＣＤ光譜位于２５０?ｎｍ以下的遠(yuǎn)紫外光譜區(qū)，近紫外ＣＤ光譜位于２５０－３５０??ｍｎ的近紫外光譜區(qū)。遠(yuǎn)紫外ＣＤ光譜根據(jù)譜圖曲線可以得到蛋白質(zhì)的二級(jí)結(jié)構(gòu)，??其中固有無序蛋白在圓二色光譜圖上一般會(huì)在２００?ｎｍ以下有一個(gè)極小值［４２］。不??同的二級(jí)結(jié)構(gòu)對(duì)應(yīng)的光譜圖的曲線的形狀如圖１．４所示。根據(jù)該光譜圖可以推測(cè)??蛋白質(zhì)是否無序。而近紫外ＣＤ光譜主要由側(cè)鏈芳香基團(tuán)的電子躍遷引起的，反??映芳香族殘基所處的環(huán)境，因而可以從一定程度上反應(yīng)蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)。有序??蛋白在近紫外ＣＤ光譜上有較強(qiáng)的譜峰，而固有無序蛋白在近紫外ＣＤ光譜上譜??峰強(qiáng)度會(huì)減弱或消失［４２］。??其他測(cè)定固有無序蛋白的方法還有很多，包括單分子熒光共振能量轉(zhuǎn)移方法??（ｓｉｎｇｌｅ－ｍｏｌｅｃｕｌｅ?Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ?Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ?Ｅｎｅｒｇｙ?Ｔｒａｎｓｆｅｒ，?ｓｍＦＲＥＴ）、

Ｏｆ?—??§／＼??＾?§?＼??：２?〇?＼??？ｍｍ?Ｊ?Ｈ?？？?１＾?？？．－＾??ｍａｍ?？?．■＇．?ｉ．?｜?ｓ??？?／?ｖ＼??—?＼?＼?丨丨丨一丨■■＿■■??Ｃ３?Ｃ３?．ｐ？?ｍ?？ｓｗｔ?：ｍｍ?爾?＾ｅｓｗ?？＊？％?ｗａｙ？＾ｇ?ｍｍ?ｍｍ?ｍｍ?帽卿．．Ｍｉ．ｕ＂ａ，?ｍｍ？?ａｗ＊??Ｓｇ?＼??ＩＩ?ｉｉ？ｒｆ．ｌｅｒｅｉｌ??１８５?２００?２１５?２３０?２４５??Ｗａｖｅｌｅｎｇｔｈ?（ｎｍ）??圖１．４圓二色光譜表征蛋白質(zhì)無序性的示意圖［４２］??１．１．５固有無序蛋白與分子動(dòng)力學(xué)模擬??全原子分子動(dòng)力學(xué)模擬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ?Ｄｙｎａｍｉｃｓ，?ＭＤ）可以用來研究固有無序??蛋白，且其在研宄固有無序蛋白中相比實(shí)驗(yàn)方法有非常多的優(yōu)勢(shì)。盡管目前有很??多實(shí)驗(yàn)方法可以用來判定蛋白是無序的還是有序的，也有一些實(shí)驗(yàn)方法能測(cè)定固??有無序蛋白的相關(guān)結(jié)構(gòu)信息，但實(shí)驗(yàn)方法受實(shí)驗(yàn)條件的約束，仍然有很多觀測(cè)不??到的信息。全原子分子動(dòng)力學(xué)模擬作為一種理論方法，其最大的優(yōu)勢(shì)在于不受實(shí)??驗(yàn)條件的約束，可以同時(shí)研宄全長(zhǎng)和一段蛋白［４６＾］，可以研宄不同環(huán)境下的蛋白??如膜環(huán)境或酸性環(huán)境［４９＿５２］，還可以研究蛋白與蛋白的相互作用［５３＿５６］。此外，由于??固有無序蛋白沒有固定的三維結(jié)構(gòu)，是以結(jié)構(gòu)系綜的形式存在的，因此普通實(shí)驗(yàn)??方法難以得到固有無序蛋白整體的結(jié)構(gòu)系綜和關(guān)鍵的中間態(tài)，而分子動(dòng)力學(xué)模擬??的方法為研究固有無序蛋白的這些結(jié)構(gòu)性質(zhì)提供了有力的工具。固有無序蛋白的??二級(jí)／三級(jí)結(jié)構(gòu)、長(zhǎng)程相互作用、蛋白－蛋白相互作用、氫鍵和許多其他結(jié)構(gòu)特征??


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