為了尋求新型抗腫瘤藥物,設(shè)計(jì)并合成了一系列新型1,3,4-噁二唑和1,3,4-噻二唑衍生物,對(duì)這些化合物在人類四種癌細(xì)胞:B-16（皮膚黑色素瘤細(xì)胞）、PC-3（人前列腺癌細(xì)胞）、U87（人原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞）和A549（人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞）進(jìn)行抗腫瘤活性評(píng)價(jià).結(jié)果顯示部分化合物具有較好的抗腫瘤活性,尤其是5-{6-[4-（2-羥基乙基）哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}-[1,3,4-噻二唑-2-羧酸（2-甲氧基苯基）酰胺（8b）和5-{6-[4-（2-羥基乙基）哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}-[1,3,4-噻二唑-2-羧酸（4-甲氧基苯基）酰胺（8c）,對(duì)四種癌細(xì)胞都顯示出較高的抗腫瘤活性,其抑制活性均優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照達(dá)沙替尼.隨后對(duì)這類化合物抑制腫瘤的可能靶點(diǎn)開(kāi)展了進(jìn)一步研究. 

【文章來(lái)源】：有機(jī)化學(xué). 2020,40(03)北大核心SCICSCD

【文章頁(yè)數(shù)】：9 頁(yè)

【部分圖文】：

達(dá)沙替尼(a)、化合物4f(b)及8c(c)和Src激酶域的分子對(duì)接圖

1,3,4-噁二唑和1,3,4-噻二唑是一類五元芳雜環(huán)化合物[1],它們具有非常廣泛的生物活性,在藥物化學(xué)、材料化學(xué)和有機(jī)合成中被廣泛應(yīng)用[2～5].例如雷特格韋(Raltegravir)[6]是一種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物,用于治療艾滋病;乙酰唑胺(Acetazolamide)[7]是一種碳酸酐酶抑制劑,用于治療青光眼和癲癇發(fā)作;醋甲唑胺(Methazolamide)[8]也是一種有效的碳酸酐酶抑制劑,用于治療慢性開(kāi)角型青光眼和繼發(fā)性青光眼.由于1,3,4-噁二唑和1,3,4-噻二唑骨架的廣泛生物活性,其合成及活性研究受到藥物化學(xué)工作者的高度重視[9].大量新型1,3,4-噁二唑和1,3,4-噻二唑衍生物被報(bào)道,并且表現(xiàn)出抗真菌、抗炎、抗結(jié)核、抗病毒、抗利什曼原蟲(chóng)寄生蟲(chóng)、抗驚厥、抗氧化和抗腫瘤活性[10,11].嘧啶含有兩個(gè)氮原子的六元雜環(huán),是生命體內(nèi)核酸的重要組成部分[12].嘧啶衍生物具有殺蟲(chóng)、殺菌、抗病毒、抗炎、抗氧化、抗癌等廣譜的生物活性[13].近期多個(gè)抗腫瘤上市藥物都含有嘧啶骨架結(jié)構(gòu),例如伊馬替尼(Imatinib)[14]、達(dá)沙替尼(Dasatinib)[15]等.作為藥物設(shè)計(jì)的“優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)”,基于嘧啶骨架的藥物分子設(shè)計(jì)已經(jīng)成為尋找抗腫瘤先導(dǎo)化合物的有效方法[16].本文采用活性拼接原理[17],基于1,3,4-噁二唑、1,3,4-噻二唑及嘧啶類雜環(huán)化合物的抗腫瘤生物活性,設(shè)計(jì)并合成了14個(gè)未見(jiàn)報(bào)道的1,3,4-噁二唑和1,3,4-噻二唑聯(lián)嘧啶胺類化合物.采用噻唑藍(lán)(MTT)法,測(cè)試了目標(biāo)化合物對(duì)人前列腺癌細(xì)胞PC-3、黑色素瘤細(xì)胞B-16、肺癌細(xì)胞A549和人原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞U87的體外抑制活性,研究發(fā)現(xiàn)部分化合物對(duì)這四種腫瘤細(xì)胞的抑制作用優(yōu)于達(dá)沙替尼.隨后的作用靶點(diǎn)研究表明,部分化合物對(duì)腫瘤生長(zhǎng)起很重要作用的Src激酶顯示一定的抑制活性.

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]苯并[h]喹啉腙類化合物的合成及生物活性研究[J]. 時(shí)蕾,徐晶晶,畢晶晶,張志國(guó),劉統(tǒng)信,楊曉嵐,張貴生.  有機(jī)化學(xué). 2018(11)
[2]含1,3,4-噻二唑、硫醚、酰胺的1,3-二取代吲哚酮衍生物的設(shè)計(jì)、合成及抗腫瘤活性研究[J]. 田坤,孟嬌,甘宜遠(yuǎn),李小琴,巫受群,陳潔,李文,漆亞云,胡偉男,王貞超,歐陽(yáng)貴平.  有機(jī)化學(xué). 2018(10)



本文編號(hào)：3368175