癌癥是威脅人類健康的殺手之一,由癌癥導(dǎo)致的死亡占全球死亡率的六分之一。手術(shù)、化療和放療是臨床治療癌癥的傳統(tǒng)手段,化療在癌癥治療中仍然占據(jù)著重要的地位。鉑類藥物在抗癌領(lǐng)域的成功亮相,讓越來越多的金屬基抗癌藥物備受關(guān)注。本文以二茂鐵和三苯胺修飾的吡啶骨架為配體合成了系列半三明治結(jié)構(gòu)金屬釕和銥配合物,與傳統(tǒng)的金屬配合物相比,具有更好的靶向性,并通過在細(xì)胞內(nèi)有效積累,表現(xiàn)出更好的抗癌活性。使用X射線單晶衍射、核磁共振、元素分析和質(zhì)譜對目標(biāo)配合物的組成和結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。用紫外可見光譜和熒光光譜檢測了配合物的穩(wěn)定性、生物催化和蛋白質(zhì)綁定情況。采用MTT比色法探究了配合物體外抗癌活性,并篩選出活性較好的化合物采用流式細(xì)胞儀和雙光子激光顯微鏡對其作用機(jī)制進(jìn)行了深入的研究。1、二茂鐵在癌癥治療學(xué)中是一個(gè)活躍的研究領(lǐng)域,體內(nèi)實(shí)驗(yàn)更是顯示出良好的腫瘤細(xì)胞生長抑制率,顯示出其在抗癌領(lǐng)域的良好應(yīng)用前景。然而,相比較于其它有機(jī)金屬抗癌藥物,二茂鐵類衍生物仍表現(xiàn)出活性偏低、靶向性差、副作用大等缺點(diǎn)。本文以二茂鐵為基礎(chǔ)單元設(shè)計(jì)并合成了一系列的二茂鐵苯基吡啶（C^N）雙齒配體,進(jìn)而與銥配位,制備了系列鐵-銥異核金屬抗癌... 

【文章來源】：曲阜師范大學(xué)山東省

【文章頁數(shù)】：91 頁

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

鉑類抗腫瘤藥物

第1章緒論4活性突出的釕配合物進(jìn)入臨床試驗(yàn)，如：NAMIA、KP1019和(N)KP1339[34-35]。KP1019對多種腫瘤模型(包括結(jié)直腸癌和原發(fā)人類腫瘤)顯示出良好的療效，NAMI-A對原發(fā)腫瘤細(xì)胞有微弱的活性，但對轉(zhuǎn)移的形成有顯著的療效。圖1.2NAMI-A、KP1019和(N)KP1339的分子結(jié)構(gòu)式。在過渡金屬鉑系元素中，釕是一種罕見的適合進(jìn)行抗癌藥物設(shè)計(jì)和生物應(yīng)用的金屬。在生理?xiàng)l件下，釕的高配位數(shù)可以被用來調(diào)整配合物的性質(zhì)，與順鉑不同的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是造成抗癌機(jī)制不同的主要因素。Ru（III）和Ru（II）配合物結(jié)構(gòu)多數(shù)是六配位八面體，同鐵相似，因此釕配合物在體內(nèi)作用機(jī)制很有可能與鐵離子相同，通過與血清蛋白等生物大分子相互作用最終呈現(xiàn)出普遍的低毒性[36]。另外，釕配合物低毒高效的突出優(yōu)勢，可能是由于釕類配合物的選擇特性可以有目的的作用于腫瘤組織，降低了對正常細(xì)胞的危害，改善了順鉑對機(jī)體引起的毒副作用。在過去的研究中，已經(jīng)闡明了釕配合物的作用機(jī)制，包括可以抑制癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、誘導(dǎo)活性氧的產(chǎn)生、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等，但是，其誘導(dǎo)的分子機(jī)制和信號(hào)通路還不是很清楚�；卺懪浜衔镌诳鼓[瘤方面的突出優(yōu)勢，新型釕類抗癌藥物的開發(fā)設(shè)計(jì)將成為今后國內(nèi)外的研究熱點(diǎn)。1.2.5鍺類抗癌配合物的研究人參在藥用的植物成分中，鍺占有一定的比例，比如人參和其他植物獨(dú)特的保健功能就是因?yàn)楸旧碛懈吆康逆N。1927年，鍺最早被報(bào)道出對胃癌、肺癌和肝癌顯示較好的抗癌活性。1971年，具有光譜藥理活性的有機(jī)鍺藥物（Ge-132）的抗癌活性得到了證實(shí)，令人激動(dòng)的是，在具備明顯的抗腫瘤活性的同時(shí)毒副作用較弱，特別是對骨髓沒有傷害[37]。在過去的研究中，楊康林等人將常用的藥物分子與有機(jī)鍺倍半氧化物結(jié)合，得到了系列新型的有機(jī)鍺化合物，?

第2章二茂鐵修飾的苯基吡啶半三明治銥配合物的合成及體外抗癌活性研究8圖2.1配合物1-6的結(jié)構(gòu)鑒于二茂鐵和銥（III）配合物在抗癌領(lǐng)域的巨大潛力，本文采用經(jīng)典的Wittig反應(yīng)制備了二茂鐵修飾的苯基吡啶配體，并與銥（III）二聚體進(jìn)一步反應(yīng)，構(gòu)建了銥-鐵異核金屬抗癌配合物（1-4）和金屬銥苯基吡啶配合物(5和6，圖2.1)，研究了抗癌活性與結(jié)構(gòu)之間的構(gòu)效關(guān)系以及對腫瘤細(xì)胞的作用機(jī)制。2.2實(shí)驗(yàn)部分2.2.1實(shí)驗(yàn)試劑與儀器本工作中所用化學(xué)試劑、生物試劑和測試儀器如表2.1、2.2和2.3所示：表2.1化學(xué)試劑表試劑名稱生產(chǎn)廠家試劑規(guī)格乙酸乙酯國藥集團(tuán)AR正丁基鋰國藥集團(tuán)AR四丁基六氟磷酸銨國藥集團(tuán)98%IrCl3·nH2O北京華威瑞科56%-60%三苯基溴化膦國藥集團(tuán)99%2-(4-苯基甲醛)吡啶上海源葉生物科技有限公司98%叔丁醇鉀國藥集團(tuán)99%石油醚國藥集團(tuán)AR乙酸鈉國藥集團(tuán)AR硼氫化鈉國藥集團(tuán)98%


本文編號(hào)：3112315