硝唑尼特（NTZ）屬于硝基噻唑類(lèi)苯甲酰胺化合物,是一種安全性好、高效、廣譜的抗寄生蟲(chóng)藥物,具有多種生物學(xué)活性,如抗病毒、抗菌、抗炎、抗氧化等。研究發(fā)現(xiàn),NTZ不僅對(duì)厭氧菌有很好的抗菌效果,對(duì)常見(jiàn)細(xì)菌如大腸桿菌、金黃色葡萄球菌等也有一定的抑制作用,對(duì)NTZ進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾獲得的新化合物還可能具有更優(yōu)良的抗菌效果。進(jìn)一步挖掘NTZ的結(jié)構(gòu)優(yōu)勢(shì),探索其衍生物的生物學(xué)價(jià)值,可能獲得生物活性更加優(yōu)良的化合物,因此具有極大的藥學(xué)開(kāi)發(fā)價(jià)值。本論文以酰氯和胺為原料,四氫呋喃或二氯甲烷為反應(yīng)溶劑,三乙胺為縛酸劑,4-二甲氨基吡啶（DMAP）為催化劑,合成了一系列NTZ衍生物。用¹HNMR、MS和IR進(jìn)行了這些衍生物分子的結(jié)構(gòu)鑒定和分析。結(jié)果顯示,成功合成22個(gè)新的衍生物,為下一步的活性篩選研究奠定了基礎(chǔ)。通過(guò)采用微量肉湯稀釋法測(cè)定了22種NTZ衍生物、原型藥物NTZ和替唑尼特以及常用抗菌藥物對(duì)標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)控菌株大腸桿菌ATCC25922和金黃色葡萄球菌ATCC25923、多種臨床分離菌株的最低抑菌濃度（MIC）和最低殺菌濃度（MBC）。結(jié)果顯示,原型藥物NTZ、替唑尼特以及合成的大多數(shù)衍生物對(duì)... 

【文章來(lái)源】：湘潭大學(xué)湖南省

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【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

NTZ的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

湘潭大學(xué)碩士學(xué)位論文2DMSO、THF等有機(jī)溶劑中。NTZ是一種前藥，經(jīng)過(guò)口服后在生物體內(nèi)被水解，脫去乙酰基，生成代謝產(chǎn)物替唑尼特。替唑尼特，英文名稱(chēng)為tizoxanide，簡(jiǎn)寫(xiě)為T(mén)IZ�；瘜W(xué)式為C10H7N3O4S，分子量為265.25。TIZ的結(jié)構(gòu)式如圖1-2所示：圖1-2TIZ的化學(xué)結(jié)構(gòu)式在常溫下，TIZ是一種黃色粉的粉末，其物理化學(xué)性質(zhì)與NTZ相似。1.1.2藥物代謝動(dòng)力學(xué)目前NTZ主要以口服劑的形式上市，NTZ通過(guò)口服給藥的方式，在胃腸道吸收，迅速在生物體內(nèi)代謝，乙�；摰簦獬蒚IZ，從而發(fā)揮活性。NTZ在被血漿酯酶水解轉(zhuǎn)化為T(mén)IZ后，TIZ在體內(nèi)可以繼續(xù)被葡萄糖醛酸化，進(jìn)一步代謝生成沒(méi)有藥物活性的葡萄糖醛酸化替唑尼特（Ttizoxanideglucuronide，TG）和磺基替唑尼特（Tizoxanidesulfide，TS）等。所以，在血漿、尿液以及糞便這些地方是沒(méi)有NTZ的，檢測(cè)不到NTZ[6]。TIZ在體內(nèi)繼續(xù)代謝后，主要在糞便，尿液、膽汁中存在。在糞便中所占的比例約為66%，在尿液中所占的比例約為32%，在膽汁中所占的比例僅占約2%。口服NTZ500mg后，約2/3的NTZ經(jīng)過(guò)腸道以TIZ的形式隨糞便排出，而進(jìn)入血液的TIZ的半衰期為1.5h[7]。中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院上海獸醫(yī)研究所劉元元等人采用高效液相色譜（HPLC）探究NTZ干懸混劑在犬體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)現(xiàn)，給健康犬單次給藥100mg/kg的NTZ干懸混劑后，主要的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下：達(dá)峰時(shí)間（tmax）是（5.33±0.20）h，峰濃度(Cmax)是（2.59±0.34）mg·L-1，吸收半衰期（t1/2ka）為（3.04±0.12）h，消除半衰期（t1/2ke）為（3.98±0.18）h，曲線下面積（AUC）為（35.46±3.72）mg·h·L-1。犬體內(nèi)總的TIZ的代謝符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程，血漿中除了有TIZ之外，還有一部分TIZ是以結(jié)合物的形式存在[8]。辛瑞祥等人建立了液?

湘潭大學(xué)碩士學(xué)位論文5圖1-3NTZ與PFOR的作用機(jī)制1.1.4.2抗病毒作用機(jī)制NTZ的抗病毒機(jī)制比較復(fù)雜，還不是很明確。到目前為止，研究者只對(duì)少數(shù)病毒的作用機(jī)制進(jìn)行了深入的研究，大多數(shù)研究表明NTZ廣譜的抗病毒作用是通過(guò)作用于宿主細(xì)胞介導(dǎo)的途徑來(lái)達(dá)到抗病毒的效果的。對(duì)于NTZ的抗病毒機(jī)制還需要廣大研究者進(jìn)一步努力去深入挖掘更多的病毒的作用機(jī)制。NTZ具有抗丙型肝炎病毒（HCV）的作用，NTZ抗HCV的機(jī)制是通過(guò)調(diào)控PKR（雙鏈RNA激活的蛋白激酶），NTZ能誘導(dǎo)PKR磷酸化，從而導(dǎo)致HCV感染的細(xì)胞中磷酸化的eIF2α真核翻譯起始因子2α（一種抗病毒的細(xì)胞內(nèi)蛋白）的升高，進(jìn)一步阻止病毒蛋白酶的合成，抑制HCV的復(fù)制[47]。NTZ抗流感病毒的機(jī)制可能是通過(guò)在流感病毒感染的細(xì)胞中阻止病毒血凝素（HA）在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體之間轉(zhuǎn)運(yùn)，近一步阻止HA蛋白成熟[48]，從而阻止流感病毒的復(fù)制。Frazia等人研究了噻唑類(lèi)抗感染藥物NTZ抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的活性，并揭示了噻唑類(lèi)藥物對(duì)輪狀病毒起作用的新機(jī)制。NTZ及其活性代謝產(chǎn)物TIZ可以抑制猿猴A/SA11-G3P和人類(lèi)Wa-G1P輪狀病毒在不同類(lèi)型細(xì)胞中的復(fù)制，其EC50為0.3～2μg/mL，CC50值大于50μg/mL。噻唑類(lèi)藥物不影響病毒的感染性，不進(jìn)入靶細(xì)胞或與靶細(xì)胞結(jié)合，也不引起病毒蛋白表達(dá)的抑制，然而而它會(huì)減小尺寸并改變病毒質(zhì)的結(jié)構(gòu)，減少輪狀病毒dsRNA的形成。噻唑類(lèi)藥物通過(guò)阻礙非結(jié)構(gòu)蛋白NSP5和NSP2之間的相互作用而發(fā)揮作用。研究結(jié)果表明噻唑類(lèi)可以通過(guò)干擾病毒的形態(tài)發(fā)生變化，從而抑制輪狀病毒的復(fù)制[49]。最近的研究還發(fā)現(xiàn)NTZ具有抑制新冠病毒的作用，具有潛在的抗新冠病毒的價(jià)值，但缺乏進(jìn)一步的研究和臨床試驗(yàn)。

【參考文獻(xiàn)】：
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