γ-丁烯內(nèi)酯作為很多天然產(chǎn)物的核心結(jié)構(gòu),被廣泛應(yīng)用于藥物化學(xué)和生物化學(xué)研究工作中。官能化手性γ-丁烯內(nèi)酯化合物具有多種生物活性。不對(duì)稱插烯Mannich反應(yīng)是合成帶有氨基基團(tuán)和多個(gè)手性中心的γ-丁烯內(nèi)酯化合物的重要方法�；谑中驭�-丁烯內(nèi)酯化合物重要的應(yīng)用價(jià)值,有機(jī)化學(xué)家們一直致力于探究新的合成策略和方法,包括使用不同底物席夫堿以及插烯親核試劑,或者開(kāi)發(fā)新的催化劑來(lái)催化此反應(yīng)。近些年來(lái),將有機(jī)小分子催化劑應(yīng)用于不對(duì)稱插烯Mannich反應(yīng)也引起了廣泛注意。然而,使用該類催化劑催化席夫堿與2-(三甲基硅氧基)呋喃的不對(duì)稱插烯Mannich反應(yīng)時(shí),底物席夫堿結(jié)構(gòu)中需要有羥基輔助控制反應(yīng)的立體選擇性。本文旨在使用手性磷酰亞胺酸催化劑催化席夫堿與2-(三甲基硅氧基)呋喃的不對(duì)稱插烯Mannich反應(yīng),解決底物應(yīng)用范圍受限制的問(wèn)題,同時(shí)還初步探究了羥基位于底物席夫堿醛芳環(huán)的鄰位時(shí)對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響,具體研究?jī)?nèi)容以及結(jié)果如下:首先,我們采用1種手性磷酸催化劑和10種手性磷酰亞胺酸催化劑,并應(yīng)用到席夫堿1和2-(三甲基硅氧基)呋喃2的不對(duì)稱插烯Mannich反應(yīng)。通過(guò)對(duì)催化劑的結(jié)構(gòu)和用量,溶劑,反應(yīng)溫度,底物投料比和添加劑種類進(jìn)行篩選,得到最佳反應(yīng)條件:在-40~oC下,席夫堿1和2-(三甲基硅氧基)呋喃2摩爾比為1:3,5 mol%的VAPOL骨架的雙軸手性磷酰亞胺酸(Cat.4)為催化劑,甲苯為溶劑,加入40 mg/mmol的HP-β-CD為添加劑。并在此最優(yōu)條件下,擴(kuò)展了24種不同取代基結(jié)構(gòu)的席夫堿1底物,得到了良好的產(chǎn)率(最高98%)和對(duì)映選擇性(最高97%ee),并嘗試了使用手性磷酰亞胺酸催化劑催化三組分形式的不對(duì)稱插烯Mannich反應(yīng)。對(duì)催化產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和對(duì)映選擇性通過(guò)熔點(diǎn),旋光度,~1H NMR,~(13)C NMR,HRMS,X射線單晶衍射和HPLC進(jìn)行表征。此外,我們將11種手性磷酰亞胺酸催化劑應(yīng)用于催化水楊醛縮芳香胺4和2-(三甲基硅氧基)呋喃2的不對(duì)稱插烯Mannich反應(yīng)。通過(guò)對(duì)條件初步篩選,我們篩選出VAPOL骨架的手性磷酰亞胺酸(Cat.4)為最優(yōu)催化劑,并確定最佳催化劑用量為5 mol%。確定均三甲苯為該反應(yīng)的最佳反應(yīng)溶劑,最佳反應(yīng)溫度為-10~oC。在此條件下,以90%的產(chǎn)率,58%ee和71%ee的對(duì)映選擇性得到產(chǎn)物5a。此外,我們還擴(kuò)展了11種水楊醛縮芳香胺底物4a-k,取得了初步的研究成果。
【學(xué)位單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：O623.624
【部分圖文】：

插偏

圖 1.6 不對(duì)稱插烯 Mannich 反應(yīng)在天然產(chǎn)物全合成中的應(yīng)用第一例不對(duì)稱插烯 Mannich 反應(yīng)由 Martin 小組在 1999 年首次報(bào)道[31]，在Ti(OiPr)4/(S)-BINOL 復(fù)合物催化下，芳香醛亞胺 1 與三異丙基甲硅烷氧基呋喃 2發(fā)生反應(yīng)得到產(chǎn)率 80%，ee 值為 54%的取代氨基烷基丁烯內(nèi)酯（圖 1.7）。

與較成熟的不對(duì)稱插烯 Aldol 反應(yīng)和 Micheal 加成反應(yīng)相比，不對(duì)稱插烯Mannich 反應(yīng)難度較大，進(jìn)展相對(duì)緩慢。在隨后的十幾年里，對(duì)此類反應(yīng)的研究主要集中在兩方面：一方面更換不同活性的亞胺以及親核試劑，提供更高效的不對(duì)稱合成策略。另一方面，通過(guò)開(kāi)發(fā)不同的催化劑和催化體系，充分利用催化劑的高效性來(lái)提高催化劑活性和立體選擇性。1.2 不同結(jié)構(gòu)的插烯親核試劑參與的不對(duì)稱插烯 Mannich 反應(yīng)從廣義上來(lái)說(shuō)，不對(duì)稱插烯 Mannich 反應(yīng)根據(jù)插烯親核試劑的不同可分為兩類：一類是直接不對(duì)稱插烯 Mannich 反應(yīng)，即反應(yīng)直接在插烯親核試劑的原位產(chǎn)生。另一類為間接不對(duì)稱插烯 Mannich 反應(yīng)，即參與反應(yīng)的插烯親核試劑需要轉(zhuǎn)化成甲硅烷氧基二烯醇化物（又稱 Mukaiyama 試劑），再與亞胺發(fā)生反應(yīng)。近十幾年來(lái)，一系列的研究集中在開(kāi)發(fā)不同類型的插烯親核試劑，如 γ-丁烯內(nèi)酯和 γ-

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本文編號(hào)：2814455