中國癌癥死亡率高于全球平均水平17%,腫瘤治療藥物仍然存在靶標性差,毒副作用大的問題。隨著研究者對分子生物學研究的不斷深入,靶向型抗癌藥物和天然抗癌藥物因其毒副作用小而備受喜愛。其中靶向性藥物中組蛋白去乙�；敢种苿�(HDACi)是目前研究的熱點,而萊菔硫烷和萊菔素是目前人們發(fā)現(xiàn)的防癌和抗癌效果最好的天然產(chǎn)物之一,在進入體內(nèi)后,它們的異硫氰酸酯基團會與含巰基的氨基酸反應變?yōu)榉�(wěn)定的氨基二硫代甲酸酯。有研究表明氨基二硫代甲酸酯基團具有廣泛的生物活性,包括較好的腫瘤預防和抗腫瘤活性。所以,本課題首先設計合成出了不同類型的組蛋白去乙�；敢种苿╊惢衔�,包括羥肟酸類,鄰苯二胺類和酰胺類三大類,希望篩、選出抑癌效果最佳的化合物類型。天然藥物SFA和SFE的結構改造,.期待得到性質(zhì)更加穩(wěn)定,抗癌效果明顯的抗癌藥物。其次,通過癌細胞抑制實驗,發(fā)現(xiàn)氨基二硫代甲酸酯類化合物中大多數(shù)化合物都比參比藥物SFA和SFE顯示出更高的抗癌活性,尤其對SMMC-7721癌細胞的抑制效果最佳,其中萊菔素衍生物R114,R115的IC50值為5.31和5.66(SFE的IC50為6.41)。萊菔硫烷衍生物W115,W120的IC50值為6.09和6.12(SFA的IC50為7.87)。進一步單克隆實驗和細胞凋亡實驗結果都證明R114和R115和W120對人肝癌細胞SMMC-7721的轉(zhuǎn)移和擴散都有著很好的抑制效果。細胞周期實驗結果表明R114,R115和W120將癌細胞SMMC-7721抑制在G2/M期,W115抑制在G0/G1期。其中R114和W115是本課題篩選出的針對抑制SMMC-7721癌細胞最具潛力的藥物。
【學位單位】：北京化工大學
【學位級別】：碩士
【學位年份】：2018
【中圖分類】：O621.3;TQ460.1
【部分圖文】：

而組蛋白修飾影響細胞周期，分化和細胞生長的基因表達，基因表達的改變導致表觀逡逑遺傳的畸變是癌癥發(fā)生的主要原因［１２］［｜３］。一般情況下，基因正常轉(zhuǎn)錄過程中組蛋白逡逑的乙�；揎椚鐖D１．１中的Ａ圖（由ＤＮＡ圍繞組蛋白Ｈ２Ａ，邋Ｈ２Ｂ，邋Ｈ３和Ｈ４兩個拷逡逑？貝組成的核小體結構）所示。通過增加組蛋白乙�；�，大大降低了組蛋白對ＤＮＡ模逡逑板的親和性，改變核小體結構，促進了轉(zhuǎn)錄因子與核小體ＤＮＡ的結合，相反，ＨＤＡＣ逡逑通過切割乙�；鶃泶呋撘阴；�，導致核苷酸完整性收緊，這導致更緊密的核小體結逡逑構，限制轉(zhuǎn)錄因子的進入，在正常細胞中，組蛋白乙�；c區(qū)乙�；倪^程是由ＨＡＴ逡逑和ＨＤＡＣ共同調(diào)控的，使得其一直保持在動態(tài)平衡狀態(tài)【１？Ｇ］。在人體中，目前發(fā)現(xiàn)的逡逑ＨＤＡＣ家族有１８種ＨＤＡＣ酶，分為四大類（Ｉ，ＩＩａ／ＩＩｂ，邋ＩＩＩ，邋ＩＶ），一類ＨＤＡＣｓ包括逡逑ＨＤＡＣ１、２、３邋和邋８，二類邋ＨＤＡＣｓ邋有兩個亞型：ＩＩａ邋（ＨＤＡＣ４－５，７邋和邋９邋組成）和ｎｂ逡逑（ＨＤＡＣ６和１０）

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【參考文獻】

相關期刊論文 前2條

1 王易;楊建楠;陳林;孫強;;抗腫瘤藥伏立諾他的合成[J];海峽藥學;2011年03期

2 管曉翔;陳龍邦;;組蛋白乙�；揎椩诨虮磉_調(diào)控中的作用機制[J];中華腫瘤防治雜志;2007年04期

相關博士學位論文 前2條

1 許一鳴;miRNA-221/222對非小細胞肺癌增殖作用的研究[D];蘇州大學;2015年

2 吳菲菲;鹿角盤提取物的體外抗骨質(zhì)疏松作用[D];大連理工大學;2013年

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1 李連彬;β-欖香烯逆轉(zhuǎn)人非小細胞肺癌A549/ER細胞株厄洛替尼耐藥的初步實驗研究[D];福建醫(yī)科大學;2015年

2 陳_g婷;姜黃素衍生物C213抑制線粒體Hsp90功能及抗白血病的作用[D];福建醫(yī)科大學;2014年

本文編號：2813557