發(fā)布時間：2020-06-21 06:07

【摘要】：碳-氮鍵的合成在不同的化學(xué)領(lǐng)域當(dāng)中都有著非凡的重要性,這一重要性也集中表現(xiàn)在大量含碳-氮鍵的天然產(chǎn)物,藥物中間體及材料官能分子在其各自領(lǐng)域中起到的作用。傳統(tǒng)的合成碳-氮鍵的方法有著名的銅催化的Ullmann和Goldberg偶聯(lián)反應(yīng),但是該方法有著不可忽視的缺點,例如該反應(yīng)需要高溫和較長的反應(yīng)時間來獲得較好的收率。近代過渡金屬鈀催化的碳-氮偶聯(lián)的Buchwald-Hartwig反應(yīng)則克服了以上缺點,反應(yīng)條件相對較為溫和。但是與此同時相較于銅催化劑,鈀催化劑相對較為昂貴,且鈀催化劑對反應(yīng)條件更加敏感且更易于催化失活,以上種種原因促使了近年來化學(xué)界對于使用銅作為催化劑催化反應(yīng)的研究熱門起來。Chan-Evans-Lam碳-氮偶聯(lián)反應(yīng)就是其中一個典型例子,該反應(yīng)使用銅作為催化劑,催化硼酸化合物和親核化合物(含氮,氧,硫等)偶聯(lián)形成碳-氮(或碳-氧,碳-硫)鍵。該反應(yīng)使用弱堿且有溫和的反應(yīng)條件,適用于一系列結(jié)構(gòu),穩(wěn)定程度各異的底物。正是由于這些優(yōu)點,該反應(yīng)自從其被發(fā)現(xiàn)以來,在化學(xué)界被大量的研究且有著廣泛的應(yīng)用。此外,芳胺的合成還可以使用芳環(huán)硝化-還原,還原胺化,對苯炔的親核加成,或是對缺點芳環(huán)化合物的親核取代反應(yīng)來制備。芳酰胺是廣泛出現(xiàn)于各種藥物分子,生物活性分子及功能性分子中的官能團(tuán)。酰胺的合成一直是眾多有機(jī)化學(xué)者致力的研究方向。如上文中所講,合成芳胺的方法種類繁多,但是通過構(gòu)建ipso-C-N鍵來合成芳酰胺的報道卻相對較少。Buchwald-Hartwig反應(yīng)近年來被廣泛用于構(gòu)建芳胺,但是將同樣條件應(yīng)用于構(gòu)建芳酰胺就沒有那么成功了。這一現(xiàn)象出現(xiàn)的原因是因為酰胺氮原子連著吸電子的�；�,造成其的親核性相較于脂肪胺或芳香胺來講較差,進(jìn)而在例如Buchwald-Hartwig偶聯(lián)反應(yīng)中只能得到低的反應(yīng)收率。此外,另一個引起酰胺偶聯(lián)反應(yīng)收率低的原因是酰胺官能團(tuán)中的氧原子和氮原子可以與鈀催化劑形成穩(wěn)定的雙齒配合物,從而阻礙了還原消除反應(yīng)的進(jìn)行。基于上述問題,本論文旨在尋求一種高效溫和的通過形成ipso-碳-氮鍵來制備芳酰胺的方法學(xué)。本論文報道了使用Chan-Evans-Lam偶聯(lián)反應(yīng)來合成碳-氮鍵。不同于傳統(tǒng)意義上的Chan-Evans-Lam偶聯(lián),本文使用了腈類化合物而非酰胺來合成更高取代的酰胺化合物。相較于傳統(tǒng)的利用酰胺作為底物進(jìn)行偶聯(lián)的方法,本方法有著更廣泛的底物來源。通過用腈類化合物取代酰胺化合物,大幅度的擴(kuò)大了底物的普適應(yīng)。且腈類化合物有著更好的官能團(tuán)適應(yīng)性,可以與更多種類的官能團(tuán)共存而不會引起副反應(yīng)。最后,本文使用了有機(jī)硼酸化合物為偶聯(lián)底物,其應(yīng)用隨著Suzuki-Miyuara偶聯(lián)的熱門而大幅的發(fā)展。該類化合物的制備簡單(例如可用:Miyaura偶聯(lián),或鋰-鹵素交換/硼化來制備),易于純化,性質(zhì)穩(wěn)定,且將其應(yīng)用于偶聯(lián)反應(yīng),反應(yīng)活性高,條件溫和,收率高。該類化合物還可以從各大化工品供應(yīng)商購買到,更進(jìn)一步推動了其在科研及產(chǎn)業(yè)上的應(yīng)用。本文先選取了4-biphenylboronic acid為基礎(chǔ)底物,乙腈為腈類,來進(jìn)行條件篩選。通過嘗試一系列的銅催化劑后,最終得出三氟甲磺酸銅(Cu(OTf)2)為本方法學(xué)的最佳催化劑。有趣的是,當(dāng)使用在Chan-Evans-Lam中廣泛使用的醋酸銅催化劑時,并沒能生成目標(biāo)酰胺產(chǎn)物(在該反應(yīng)條件下,有機(jī)硼酸起始原料大部分剩余了下來,還有少部分被氧化為羥基,或是protodeborolation為氫原子)。在確定了有效催化劑之后,該催化劑被應(yīng)用于一系列的條件優(yōu)化反應(yīng)。我們先考察了溫度對反應(yīng)效果的影響,通過在70,80和90度三個不同溫度下進(jìn)行反應(yīng),我們得出了反應(yīng)溫度對收率有很大影響的結(jié)論。70度下,沒有任何產(chǎn)物生成,而80度下,有43%的收率,90度更進(jìn)一步把收率提高到了66%。在確定了反應(yīng)最佳溫度后,我們又考察了銅催化劑使用當(dāng)量對收率的影響。經(jīng)測試1,2,3,4當(dāng)量的三氟甲磺酸銅,分別得到了16%,66%,80%,60%的收率,表明3當(dāng)量的銅催化劑為最佳當(dāng)量。當(dāng)使用4當(dāng)量的銅催化劑時,反應(yīng)收率下降,可能是由于當(dāng)使用大量過量的催化劑使得反應(yīng)變得過度粘稠,進(jìn)而使得攪拌不佳,影響了收率。接來下,我們又考察了水含量對反應(yīng)結(jié)果的影響。當(dāng)使用1,2,3,4當(dāng)量的水,我們分別得到了75%,80%,91%,80%的產(chǎn)物。當(dāng)使用4當(dāng)量的水時,我們觀察到了更多羥基化的副產(chǎn)物。使用當(dāng)量的水于反應(yīng),得到了91%的高收率。當(dāng)我們得到優(yōu)化好的條件后,為了測試該反應(yīng)條件的普遍適用性,我們選取了一些列的有機(jī)硼酸化合物(含有各種官能團(tuán):鹵素,甲氧基,醛基,甲磺�；�,三氟甲基;及各種取代位置:鄰位,間位和對位,單取代,多取代等等)。通過測試我們找到的最佳條件于這些底物,我們以不同收率得到了一些列各種官能取代的芳酰胺。通過對比收率,我們得出了一系列的推論,一是鄰位的吸電子基團(tuán)相較于對位的相同取代基會導(dǎo)致更低的收率。這是由于路易斯酸,路易斯堿效應(yīng),吸電子基團(tuán)降低了硼酸基團(tuán)的電子密度,從而使其反應(yīng)活性降低,且增加了protodeborylation副產(chǎn)物的生成。二是此反應(yīng)較好的適用于含有吸電子基團(tuán)或供電子基團(tuán)的芳基硼酸化合物。三是起始反應(yīng)底物的溶解性和反應(yīng)收率有著極大的聯(lián)系,當(dāng)使用4-甲氧基苯基硼酸為底物時,收率降為15%,這是由于起始底物不溶解于反應(yīng)溶劑。四是當(dāng)反應(yīng)底物含有醛基時,同樣得到了低的收率,這是因為醛基在此反應(yīng)條件下不穩(wěn)定,可能發(fā)生氧化或其他副反應(yīng)。當(dāng)我們測試了最優(yōu)反應(yīng)條件在芳基硼酸化合物中的普遍適用性之后,下一步就要測試該條件對腈類化合物的普遍適用性。在之前優(yōu)化的條件下,我們使用了乙腈為腈類化合物,由于其是一種普遍的溶劑,所以我們直接使用了乙腈為溶劑。但是這一條件并不適用于腈類化合物的普遍適用性的檢驗,因為大量的腈類化合物為固體,且是使用過量的腈類也不符合化學(xué)反應(yīng)經(jīng)濟(jì)性的考驗。基于上述原因,我們進(jìn)行了新一輪的最優(yōu)反應(yīng)條件考察。首先遇到的問題是,我們的反應(yīng)可否使用于其他反應(yīng)溶劑。我們嘗試了5種常用溶劑:二氯甲烷,二甲基亞砜,四氫呋喃,氮,氮-二甲基甲酰胺,甲苯;其中使用高極性的溶劑二甲基亞砜和氮,氮-二甲基甲酰胺為反應(yīng)溶劑時,反應(yīng)收率為0%。使用二氯甲烷和四氫呋喃分別得到了47%和74%的收率。最終,使用甲苯作溶劑,得到了82%的高收率,于是我們選擇甲苯為最佳溶劑。在確定了最佳溶劑后,我們緊接著考察了不同腈類當(dāng)量對反應(yīng)收率的影響。我們使用了1,3,5,10當(dāng)量的乙腈,分別得到了33%,38%,59%,和85%的收率。當(dāng)使用少量的乙腈,起始原料芳基硼酸化合物在高溫和路易斯酸存在條件下,發(fā)生羥基化和protodeborylation副反應(yīng),導(dǎo)致了產(chǎn)率的降低。之后我們又考察了銅催化劑當(dāng)量對反應(yīng)結(jié)果的影響。我們使用了1,2,3,4當(dāng)量的三氟甲磺酸銅,分別得到了30%,33%,60%,和89%的收率。有趣的是,和之前的最優(yōu)條件不同,當(dāng)使用4當(dāng)量的銅催化劑時,我們得到了最高收率。此時,我們已經(jīng)得出了考察腈類化合物的普遍適用性的最佳反應(yīng)條件。下一步就是要將這個最佳條件適用于一系列的腈類化合物。經(jīng)考察,此反應(yīng)條件較好的適用于含各種官能團(tuán)的腈類化合物(烷基,烯基,芐基,芳基,鹵素,甲氧基,含氧雜環(huán)),以中等到高收率得到了一系列偶聯(lián)的芳酰胺化合物。從這些結(jié)果中,我們觀察到了一些規(guī)律:使用烷基腈化合物為底物可以以高收率得到目標(biāo)產(chǎn)物;腈類化合物的電子密度大幅影響著反應(yīng)的收率:富電子的腈類化合物一般可以得到高的產(chǎn)率,缺電子的腈類通常產(chǎn)率較低。同樣,反應(yīng)的收率和產(chǎn)物的溶解度也密切相關(guān),當(dāng)產(chǎn)物的溶解性差時,會導(dǎo)致收率下降。此外,我們這里也證明了此方法可以適用于含有呋喃官能團(tuán)的腈類化合物,從而進(jìn)一步證明了此方法學(xué)的條件相對溫和,適用性較廣�？傮w來講,本論文報道了一種新型的銅催化的通過使用芳基硼酸化合物和腈類化合物偶聯(lián)來制備芳基酰胺的方法學(xué)。本方法避免了使用強(qiáng)堿類化合物,從而更加適用于對堿性條件敏感的底物。且本文使用了相對便宜的銅催化劑,和簡便以得的有機(jī)硼酸化合物和腈類化合物,進(jìn)一步為本反應(yīng)的應(yīng)用提供了便利。本論文報道了對于反應(yīng)條件的優(yōu)化,并將最優(yōu)反應(yīng)條件應(yīng)用于一系列的底物,此反應(yīng)條件較好的適用于含各種官能團(tuán)的腈類化合物(烷基,烯基,芐基,芳基,鹵素,甲氧基,含氧雜環(huán)),以中等到高收率得到了一系列偶聯(lián)的芳酰胺化合物。充分證明了該反應(yīng)的普遍適用性。
【學(xué)位授予單位】：天津大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：O621.251
【圖文】：

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