【摘要】：長(zhǎng)久以來(lái),活性羰基化合物(例如甲醛、甲基乙二醛、一氧化碳等)一直被認(rèn)為是一類有毒有害的物質(zhì),長(zhǎng)期接觸會(huì)導(dǎo)致許多惡性疾病。然而,隨著對(duì)活性羰基化合物的深入研究,人們發(fā)現(xiàn)在生物體內(nèi)具有內(nèi)源性活性羰基化合物。內(nèi)源性活性羰基物種參與生物體內(nèi)的調(diào)節(jié)基因表達(dá)、誘發(fā)免疫應(yīng)激和調(diào)控信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等重要生理進(jìn)程。因此,對(duì)細(xì)胞、組織和活體中活性羰基化合物的檢測(cè)具有重要意義。傳統(tǒng)的羰基物種檢測(cè)手段多為破壞型方法,一方面能夠提供較高的靈敏度以及選擇性,但另一方面樣品前期加工制作工藝繁瑣,在制作樣品過(guò)程中需要對(duì)樣品進(jìn)行不可修復(fù)的破壞,不能實(shí)現(xiàn)活性羰基化合物的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)。因此,發(fā)展新型具有超靈敏度的非破壞性檢測(cè)技術(shù)來(lái)進(jìn)行生物體內(nèi)的活性羰基化合物的原位、實(shí)時(shí)的檢測(cè)對(duì)活性羰基化合物在生物體內(nèi)的生理、病理功能的研究具有重要的指導(dǎo)意義。熒光顯微鏡成像技術(shù)是一種利用熒光信號(hào)變化實(shí)現(xiàn)對(duì)相關(guān)生物活性小分子或細(xì)胞微環(huán)境檢測(cè)的一種分析手段。熒光成像技術(shù)借助相關(guān)的熒光染料或者熒光探針來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)靶標(biāo)分子的檢測(cè)。相對(duì)于傳統(tǒng)的檢測(cè)方法,例如核磁共振檢測(cè)、高分辨質(zhì)譜分析和電鏡檢測(cè),熒光成像技術(shù)具有很多獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。第一,熒光成像技術(shù)利用光致發(fā)光成像技術(shù)實(shí)現(xiàn)檢測(cè),對(duì)待測(cè)樣品的損傷很小;第二,熒光成像技術(shù)具有很好的選擇性和靈敏度,可以實(shí)現(xiàn)生物樣品中特定靶標(biāo)分子的原位、實(shí)時(shí)成像檢測(cè);第三,熒光成像技術(shù)在樣品準(zhǔn)備的時(shí)候不需要破壞待測(cè)生物樣品,測(cè)試操作簡(jiǎn)便,對(duì)樣品幾乎無(wú)損傷。本文在文獻(xiàn)調(diào)研基礎(chǔ)上,我們構(gòu)建了四類不同功能的活性羰基化合物熒光探針,彌補(bǔ)了現(xiàn)階段活性羰基化合物熒光探針的不足。在第一部分中,通過(guò)合理的設(shè)計(jì),我們構(gòu)建了首個(gè)雙光子甲醛熒光探針Na-FA。這個(gè)探針展現(xiàn)了很多杰出的性質(zhì),例如顯著的熒光信號(hào)增強(qiáng)倍數(shù)、較低的甲醛檢出限(0.7μM),以及快速識(shí)別甲醛的能力。這些優(yōu)勢(shì)使該熒光探針Na-FA實(shí)現(xiàn)了生物樣品(細(xì)胞和組織)中內(nèi)源性甲醛的檢測(cè)。此外,在探針的性能研究過(guò)程中,我們還發(fā)現(xiàn)亞硫酸氫鈉能夠作為溶液和生物環(huán)境中的廉價(jià)、易得的甲醛抑制劑。在第二部分中,我們報(bào)道了第一個(gè)溶酶體靶向和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)靶向的甲醛熒光探針Na-FA-Lyso和Na-FA-ER�；陔禄图兹┑目s合反應(yīng)破壞了光誘導(dǎo)電子轉(zhuǎn)移機(jī)制,使探針產(chǎn)生了強(qiáng)烈的熒光發(fā)射信號(hào)。這兩個(gè)靶向細(xì)胞器的探針具有出色的甲醛選擇性,能夠檢測(cè)到細(xì)胞中內(nèi)源性痕量的甲醛。更重要的是,利用這兩個(gè)探針首次檢測(cè)到了溶酶體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的內(nèi)源性甲醛。在第三部分中,利用萘酰亞胺熒光平臺(tái),我們構(gòu)建了新型雙光子甲基乙二醛熒光探針Na-MGO。這個(gè)探針具有突出的甲基乙二醛選擇性和較低的甲醛檢出限(1.47μM)。利用這個(gè)探針首次實(shí)現(xiàn)了小鼠肝臟組織和斑馬魚外源性甲基乙二醛的檢測(cè)。在第四部分中,通過(guò)合理的設(shè)計(jì),我們報(bào)道了首個(gè)細(xì)胞器靶向的一氧化碳熒光探針Na-CO。測(cè)試發(fā)現(xiàn)探針Na-CO具有快速響應(yīng)和較好的一氧化碳選擇性等特性。利用該探針,我們檢測(cè)到了細(xì)胞(尤其是溶酶體)中的外源性的一氧化碳�？傊�,我們報(bào)道了四種不同功能的活性羰基化合物熒光探針。這些探針可以作為一種研究生物樣品中活性羰基化合物功能的有效工具,也可為相關(guān)探針的設(shè)計(jì)提供理論指導(dǎo)作用。
【圖文】：

ICT 機(jī)制的熒光分子兩種狀態(tài)的變化過(guò)程及吸收靶標(biāo)活性小分子相互作用前后會(huì)發(fā)生熒光平應(yīng)的影響。當(dāng)探針與靶標(biāo)活性小分子發(fā)生作基團(tuán)能力增強(qiáng)，縮減了探針?lè)肿拥哪芗?jí)差，動(dòng)，即吸收發(fā)生紅移現(xiàn)象[41]（圖 1.3 左）。而吸收波長(zhǎng)變短，即藍(lán)移現(xiàn)象（圖 1.3 右）。T 機(jī)制還存在自身的局限性。例如具有 ICT 機(jī)成熒光探針在與靶標(biāo)小分子作用前后的熒

圖 1.2 具有 ICT 機(jī)制的熒光分子兩種狀態(tài)的變化過(guò)程及吸收和發(fā)射過(guò)程光探針與靶標(biāo)活性小分子相互作用前后會(huì)發(fā)生熒光平臺(tái)電子云-拉電子效應(yīng)的影響。當(dāng)探針與靶標(biāo)活性小分子發(fā)生作用之后，供/拉電子基團(tuán)能力增強(qiáng)，縮減了探針?lè)肿拥哪芗?jí)差，受這種情長(zhǎng)波長(zhǎng)移動(dòng)，即吸收發(fā)生紅移現(xiàn)象[41]（圖 1.3 左）。而當(dāng)推-拉電往會(huì)產(chǎn)生吸收波長(zhǎng)變短，即藍(lán)移現(xiàn)象（圖 1.3 右）。究表明 ICT 機(jī)制還存在自身的局限性。例如具有 ICT 機(jī)制的熒光，往往會(huì)造成熒光探針在與靶標(biāo)小分子作用前后的熒光發(fā)射峰測(cè)能力。
【學(xué)位授予單位】：濟(jì)南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：O657.3

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本文編號(hào)：2689035