【摘要】：由手性過渡金屬復(fù)合物催化的不對稱氫化反應(yīng)是合成光學(xué)純化合物的最有效方法之一,并且在過去幾十年中進(jìn)行了深入的探索研究。光學(xué)純的手性胺化合物是其中非常重要的一類化合物,可用作拆分試劑,手性助劑以及用于合成包括天然和非天然產(chǎn)物的各種生物活性分子的關(guān)鍵中間體。本文設(shè)計(jì)了兩種新類型的烯酰胺底物,通過選擇合適的手性膦配體與金屬銠絡(luò)合催化的不對稱還原反應(yīng),高效高對映選擇性的獲得目標(biāo)手性胺類化合物。除此之外,通過催化劑與底物之間的氫鍵作用,我們完成了手性γ-氨基丁酸及其衍生物的高效高選擇性的不對稱還原合成。最后,我們使用金屬鎳完成了對順反式混合的β-脫氫氨基酸酯的不對稱還原,取得了不次于稀有金屬的對映選擇性。具體研究內(nèi)容如下:1)使用Rh/Me-DuPhos催化體系完成了對α-氨基丙烯腈的不對稱氫化反應(yīng),高效高對映選擇性的合成光學(xué)純的α-氨基腈。對于無論是芳基、烷基取代的α-氨基丙烯腈,以及α,β-不飽和的共軛氨基丙烯腈都可以順利轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的α-氨基腈�？紤]到氰基官能團(tuán)的多種衍生反應(yīng),該方法可用于多樣化導(dǎo)向合成和藥物合成。2)將金屬催化與小分子催化有機(jī)結(jié)合,通過硫脲結(jié)構(gòu)在過渡金屬配合物中引入氫鍵給體,我們使用Rh/ZhaoPhos催化體系完成了對可作為氫鍵受體的β-氰基肉桂酸酯類底物的不對稱氫化,合成了一系列對映體純的手性γ-氨基丁酸及其衍生物。該方法為合成(S)-Pregabalin、(R)-Phenibut、(R)-Baclofen、δ-手性氨基醇、γ-手性吡咯烷酮提供了簡潔的合成路徑。3)設(shè)計(jì)合成了一系列四取代的環(huán)狀烯酰胺,使用Rh/Binapine催化體系完成了對這一具有挑戰(zhàn)性的底物的不對稱氫化。在溫和的反應(yīng)條件下,五元、六元、七元等多種含有官能團(tuán)的烯酰胺底物被高效高對映選擇性的還原為相應(yīng)的環(huán)烷基酰胺。該方法為環(huán)烷基胺的合成提供了一條高效簡潔的路徑。4)使用金屬鎳與市售的配體Binapine組成的金屬絡(luò)合物,無需添加劑,可以高效高選擇性的不對稱還原Z/E混合的還原β-(乙�；�)丙烯酸酯合成對映純的β-氨基酸及其衍生物。對于無論是芳香取代的還是烷基取代的底物具有優(yōu)異的收率和對映選擇性。該方法為合成手性β-氨基酸及其衍生物提供了一條更加經(jīng)濟(jì)的合成路徑。
【圖文】：

邐Ｃｌ逡逑ＺｈａｏＰｈｏｓ逡逑圖３．５．邋ＺｈａｏＰｈｏｓ催化於ｐ雙取代硝基烯烴逡逑催化中心與雙鍵的跖離，從而達(dá)到提高反應(yīng)活性的目的（如圖３．６所示）。初始的反應(yīng)結(jié)逡逑果（表３．１，，邋ｅｎｔｒｉｙ邋１１）盡管不是特別令人滿意，但是２８％的轉(zhuǎn)化率以及８４％邋ｅｅ值表明逡逑我們的策略是正確的。逡逑ＣＦ３逡逑＂Ｈａｎｄ＂：邋Ｃａｔｃｈ邋ａｎｄ邋■邋＾逡逑Ｆｉｘ邋ｔｈｅ邋Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ邋＾逡逑邐－Ｎ邋Ｎ＞＾ＣＦ３逡逑■Ｃ邋Ｈ邋Ｈ－ｂｏｎｄ邋Ｄｏｎｏｒ逡逑0Ｎ邐ｎ邋．邋＼邋么／邐ｃｎ逡逑ｒｉ＾／ｃｏｏｒ２邐＾邋0邋Ｈ－ｂｏｎｄ邋Ａｃｃｅｐｔｏｒ邋１Ｊ＊＾／ｃ0ＯＲ２逡逑Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ邋Ｍｅｔａｌ邐＼邋ｒ＾ｎＲ２邐Ｒ逡逑Ｃａｔａｌｙｓｉｓ邋ＣｅｎｔｅｊＬｉｙ邋Ｒｈ．ｌ－邋—ｆ｜逡逑Ｌ＇Ｒｉ邋ＣＮ逡逑Ｏｕｒ邋Ｓｔｒａｔｅｇｙ邋＂Ｓｔｏｍａｃｈ＂：邋Ｔｒａｎｓｆｏｒｍ邋ｔｈｅ逡逑Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ邋ｉｎｔｏ邋ｔｈｅ邋Ｐｒｏｄｕｃｔ逡逑圖３．６．設(shè)想的ＺｈａｏＰｈｏｓ催化Ｐ－氛基丙烯酸酯的作用機(jī)制逡逑３．２結(jié)果與討論逡逑３．２．１底物合成逡逑對于含有芳香基團(tuán)的底物ｌａ－ｌｓ，其合成路線如圖３．７所示［１Ｇｅｌ。首先用相應(yīng)的苯乙逡逑腈與乙醛酸和碳酸鉀在甲醇中回流反應(yīng)，得到相應(yīng)的氰基丙烯酸鉀鹽；所得鉀鹽與碘烷逡逑烴在無水ＤＭＦ中反應(yīng)進(jìn)行酯化，得到目標(biāo)產(chǎn)物Ｐ－氰基丙烯酸酯。底物合成步驟簡單實(shí)逡逑用

邐ｊ逡逑！邋（Ｒ）－Ｂｉｎａｐｉｎｅ邐；逡逑圖６．３邋Ｒｈ催化的四取代環(huán)狀烯酰胺的不對稱氬化反應(yīng)逡逑最后，我們成功開發(fā)了一種使用廉價(jià)金屬鎳高對映選擇性不對稱還原卩－（乙�；╁义媳┧狨ズ铣蓪τ臣兊模校被峒捌溲苌锏拇呋w系，使用市售的Ｂｉｎａｐｉｎｅ做配體，逡逑無需添加劑，對于無論是芳香取代的還是烷基取代的底物具有極其優(yōu)異的收率（９５－９９％逡逑ｙｉｅｌｄ）和對映選擇性（９７－９９％邋ｅｅ）。該方法為合成手性ｐ－氨基酸及其衍生物提供了一條逡逑更加經(jīng)濟(jì)簡明的合成路徑。更加重要的是，對于這種Ｎｉ／Ｂｉｎａｐｉｎｅ催化體系，ＺＡＥ異構(gòu)體逡逑混合（３－（乙�；┍┧狨サ牟粚ΨQ氫化也獲得了很高的對映選擇性（９８－９９％ｅｅ）（如逡逑ＶＨＡｃ邋２邋Ｎｉ（ＯＡｃ）２／（Ｓ）－Ｂｉｎａｐｉｎｅ邐邋ＮＨＡｃ逡逑ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ邋ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ邐ｐｉ＾＼／ＣＯＯＲ２逡逑Ｚ／Ｅ邋ｍｉｘｔｕｒｅ邐９５－９９％邋ｙｉｅｌｄ逡逑Ｒ１邋＝ａｒｙｌ，邋Ｍｅ邐９７－９９％邋ｅｅ逡逑Ｒ２邋＝邋Ｍｅ
【學(xué)位授予單位】：武漢大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：O621.251


本文編號：2629689