【摘要】：在疾病的治療和檢測(cè)中,利用帶有生物功能的小分子構(gòu)建細(xì)胞或體內(nèi)的人工納米結(jié)構(gòu)是增強(qiáng)活性組分生物利用度的一種高效方法。酶作為生物體系中普遍存在且基礎(chǔ)的催化劑,在人體活動(dòng)中扮演著重要的角色,并且在一定區(qū)域內(nèi),被廣泛應(yīng)用于參與自組裝過程調(diào)解藥物的釋放、生物成像、組織工程等。當(dāng)然,在活體內(nèi)構(gòu)建納米組裝體過程中,酶可以作為有效的誘發(fā)因素,推動(dòng)分子從單體到組裝體平衡狀態(tài)的轉(zhuǎn)變。和天然蛋白質(zhì)相比,聚肽在某種程度上是生物相容性良好的材料,被廣泛應(yīng)用于活體。彈性蛋白的活性單元可以聚合成具有良好延展性能的類彈性蛋白多肽(ELPs),并且在溫度改變的條件下會(huì)經(jīng)歷熵驅(qū)動(dòng)的鏈塌縮過程。隨著塌縮過程中疏水作用的增強(qiáng),聚合物鏈不可避免的自發(fā)纏繞并形成有序的結(jié)構(gòu)。本文首次提出了細(xì)胞內(nèi)酶催化的聚合方法用于高效的合成聚肽,并且活體內(nèi)原位構(gòu)建具有多元化生物功能的結(jié)構(gòu)可控且熱敏感的納米組裝體。谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶(TGase)作為一種交聯(lián)蛋白,可以催化肽鍵中谷氨酰殘基的γ-羧酰胺基和伯胺之間的酰胺基轉(zhuǎn)移反應(yīng),使氨基酸發(fā)生交聯(lián),并對(duì)蛋白質(zhì)水解展現(xiàn)出高度的抵抗性。我們通過控制ELPs的相轉(zhuǎn)變溫度和拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)多肽單體分子。單體組成包括1)功能分子;2)聚合活性區(qū)域(H/H,Q/K,QK/QK);3)彈性蛋白重復(fù)單元(AVHPGVGP,HHPGVG,HDPGVG,HPGVGH,RLGVGFP,RLGVGLP,RLGVGDP,VHPGVG,APGVG,VPHVG 和 APGVG)。聚合反應(yīng)通過 TGase 催化,使聚合活性區(qū)域K、Q之間形成異構(gòu)肽鍵。編碼彈性蛋白為基礎(chǔ)的重復(fù)單元序列調(diào)節(jié)聚肽的最高臨界溶解溫度(UCST)和最低臨界溶解溫度(LCST),進(jìn)一步分析得到聚肽的相轉(zhuǎn)變溫度、聚合度和自組裝特性。聚合活性區(qū)域控制組裝體的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)。最重要的是,單體進(jìn)入細(xì)胞后,ELPs的動(dòng)態(tài)聚合過程和同步的原位組裝行為是分開觀察到的,聚合化是慢慢的鏈生長過程,而自組裝是溫度依賴的快速過程。最后,收集不同拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的聚肽用于進(jìn)一步生物功能的評(píng)估。線性自組裝的ELPs能顯著增強(qiáng)胞內(nèi)的滯留和積累效應(yīng),可以用于高效的生物成像。值得強(qiáng)調(diào)的是,具有三維拓?fù)浣M裝結(jié)構(gòu)和溫敏體相塌縮特性的ELPs具有顯著的促進(jìn)細(xì)胞凋亡的能力,為癌癥治療提供了新策略。
【學(xué)位授予單位】：天津工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：O636

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