【摘要】：蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)是一類(lèi)不含金屬的酶,廣泛存在于生物體內(nèi),與蛋白酪氨酸激酶(PTKs)共同調(diào)控蛋白酪氨酸磷酸化的過(guò)程。從細(xì)胞的基礎(chǔ)代謝到細(xì)胞生長(zhǎng)、代謝、分化、遷移、凋亡、新陳代謝、免疫應(yīng)答、基因轉(zhuǎn)錄以及離子通道的開(kāi)啟等多個(gè)生物過(guò)程都與蛋白酪氨酸磷酸化水平息息相關(guān)。研究表明,生物體內(nèi)蛋白酪氨酸磷酸化水平的異常能夠引發(fā)多種疾病,比如癌癥、癲癇、免疫缺陷病和心血管疾病等。因此,PTPs被認(rèn)為是新一代的藥物靶點(diǎn),PTPs抑制劑的研究也逐漸引起了人們的廣泛關(guān)注。自從Rosenberg教授發(fā)現(xiàn)順鉑的抗癌活性,人們便對(duì)鉑類(lèi)配合物展開(kāi)研究,合成了一系列鉑類(lèi)抗癌藥物,鉑類(lèi)抗癌藥物的藥效很好,但是其具有較強(qiáng)的毒副作用和耐藥性,使得人們必須找出新的解決方案。1984年,Gill發(fā)現(xiàn)鈀類(lèi)配合物有很好的抗癌活性。又因?yàn)殁Z(II)和鉑(II)具有相似的結(jié)構(gòu)和動(dòng)力學(xué)熱力學(xué)性質(zhì),人們希望鈀配合物既可以保留鉑配合物好的抗腫瘤活性,又可以降低它的毒副作用和耐藥性。像鉑(II)類(lèi)配合物一樣,人們對(duì)鈀配合物抗癌作用機(jī)制研究也主要集中在與DNA的相互作用上。到目前為止,我們未見(jiàn)有鈀配合物與其它生物大分子相互作用抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的相關(guān)研究。由于多種PTPs活性的異常與惡性腫瘤的發(fā)生有密切的關(guān)系,因此我們猜想鈀配合物有可能通過(guò)抑制某些PTPs活性影響PTPs信號(hào)通路進(jìn)而起到抗腫瘤的作用。為此我們選擇不同結(jié)構(gòu)配體,設(shè)計(jì)并合成了一系列鈀配合物,研究了它們對(duì)PTPs活性的抑制作用。主要研究?jī)?nèi)容和結(jié)果如下:1.以N'-(pyridin-2-ylmethylene)pyrazine-2-carbohydrazide(HL1)、2-hydroxy-N'-(1-(pyridin-2-yl)ethylidene)benzohydrazide(HL2)、2-hydroxy-N'-(1-(pyrazin-2-yl)ethyl idene)benzohydrazide(HL3)、N'-((E)-1-(pyrazin-2-yl)ethylidene)-2-(1-(pyrazin-2-yl)et hylidene)hydrazine-1-carbothiohydrazide(H_2L4)、N'-((E)-pyridin-2-ylmethylene)-2-(py ridin-2-ylmethylene)hydrazine-1-carbothiohydrazide(H_2L5)、N',2-bis((E)-2-hydroxybe nzylidene)hydrazine-1-carbothiohydrazide(H_2L6)、2-((1H-imidazol-2-yl)methylene)-N'-((E)-(1H-imidazol-2-yl)methylene)hydrazine-1-carbothiohydrazide(H_2L7)、4-(((1-carb oxy-2-hydroxyethyl)amino)methyl)benzoic acid(H_2L8)為配體,設(shè)計(jì)并合成了9種二價(jià)鈀配合物[Pd(II)(L1)Cl]?H_2O(1?H_2O)、[Pd(II)(L2)Cl](2)、[Pd(II)(L3)Cl]?H_2O(3?H_2O)、[Pd(II)(HL4)Cl]?2.5H_2O(4?2.5H_2O)、[Pd(II)(HL5)Cl]?2H_2O?CH_3OH(5?2H_2O?CH_3OH)、[Pd(II)_2(L5)Cl_2](6)、[Pd(II)_2(L6)Cl_2](7)、[Pd(II)_2(L7)Cl_2]?4H_2O(8?4H_2O)、[Pd(II)(L8)_2]?0.5H_2O(9?0.5H_2O)。運(yùn)用紅外光譜、元素分析對(duì)配合物1-9進(jìn)行了表征,對(duì)鈀配合物1、2、3和5用X射線(xiàn)單晶衍射方法測(cè)定表征了其晶體結(jié)構(gòu)。通過(guò)電噴霧質(zhì)譜研究了鈀配合物在溶液中的存在形式。2.測(cè)定了鈀配合物對(duì)PTPs(PTP1B、TCPTP、SHP-1和SHP-2)活性的抑制作用,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,鈀配合物抑制PTPs的能力明顯優(yōu)于金屬鹽抑制PTPs的能力。比較鈀配合物1-3的IC50值可以發(fā)現(xiàn)配合物2抑制TCPTP活性的IC50值是1.91μM,其抑制能力大約是配合物1和3的1/10、1/4倍,而配合物1和2對(duì)SHP-1的抑制能力幾乎相同,大約是配合物3的2倍。比較鈀配合物4-8的IC50值可以發(fā)現(xiàn)配合物7對(duì)PTP1B的抑制能力最強(qiáng),大約是其它配合物的5-7倍,配合物6和7抑制TCPTP的能力比較強(qiáng),而配合物4抑制SHP-1的能力是其它配合物的3-11倍,各種鈀配合物對(duì)SHP-2的抑制能力相差不大。以上結(jié)果說(shuō)明鈀配合物1-9對(duì)四種PTPs都具有較強(qiáng)的抑制作用,但不同結(jié)構(gòu)的鈀配合物對(duì)不同PTPs活性的抑制能力不同,其中鈀配合物1和6對(duì)TCPTP具有一定的選擇性,配合物1對(duì)TCPTP活性的抑制能力(IC50值為0.12μM)分別是PTP1B、SHP-1和SHP-2活性抑制能力的4、3、12倍,配合物6對(duì)TCPTP活性的抑制能力(IC50值為0.24μM)分別是PTP1B、SHP-1和SHP-2活性抑制能力的5、8、7倍。配合物5和6合成所用配體相同,而配合物5的金屬和配體比為1:1,配合物6的金屬和配體比為2:1。這些結(jié)果說(shuō)明配體結(jié)構(gòu)不同和配體與金屬的配位比不同都會(huì)導(dǎo)致鈀配合物對(duì)PTPs活性的抑制能力不同。3.通過(guò)穩(wěn)態(tài)動(dòng)力學(xué)法研究了能夠高效特異性抑制TCPTP活性的鈀配合物6與PTPs(PTP1B、TCPTP、SHP-1和SHP-2)相互作用的抑制機(jī)理,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,配合物對(duì)PTP1B、TCPTP、SHP-1和SHP-2這四種酶的抑制類(lèi)型均為競(jìng)爭(zhēng)性抑制,抑制常數(shù)Ki值分別為3.5、0.57、9.5、5.5μM,也說(shuō)明配合物6可以高效特異性的抑制TCPTP。綜合以上研究可以得出,配體的結(jié)構(gòu)不同,配合物抑制PTPs活性的能力就不同;配體與金屬的配位比不同,配合物抑制PTPs活性的能力也不相同。因此,可以通過(guò)合理的選擇配體和改變配體與金屬的配位比來(lái)達(dá)到篩選出可以高效特異性抑制PTPs的鈀配合物抑制劑的目的。
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【學(xué)位授予單位】：山西大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類(lèi)號(hào)】：O641.4;TQ460.1

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2419121