【摘要】：在過去幾十年中,由于其獨特的支化結(jié)構(gòu),星形兩親性嵌段共聚物作為藥物載體吸引了研究者們廣泛的關(guān)注。星形聚合物具有形成穩(wěn)定的單分子膠束的能力,即使在體內(nèi)循環(huán)過程中被大量體液和血液的環(huán)境高度稀釋,膠束結(jié)構(gòu)也能穩(wěn)定存在,不會發(fā)生解離。然而,星形兩親性嵌段共聚物的結(jié)構(gòu)對其自組裝形成的膠束作為藥物載體性能的影響尚未有系統(tǒng)而深入的研究。同時,另一方面,具有永久穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的膠束,如通過交聯(lián)膠束的內(nèi)核或者外殼實現(xiàn)其結(jié)構(gòu)上的穩(wěn)定性,在實際和臨床應(yīng)用中同樣存在問題,這是因為膠束在體內(nèi)循環(huán)過程中在到達靶細(xì)胞前需要保持其穩(wěn)定性,以盡可能的減少對正常組織的毒副作用,但在到達靶細(xì)胞后需要在細(xì)胞內(nèi)環(huán)境中有效釋放出藥物以實現(xiàn)理想的治療效果。本學(xué)位論文針對上述科學(xué)問題,首先以小分子支化醇為內(nèi)核,通過可控聚合,制備了三種具有相同組成、不同臂數(shù)的星形兩親性嵌段共聚物,系統(tǒng)研究了制備得到的星形兩親性嵌段共聚物的結(jié)構(gòu)對其自組裝行為及其作為藥物載體性能的影響以篩選出具有最優(yōu)化性能的星形聚合物,在第二章工作中進一步將具有還原敏感性的二硫鍵引入到上述具有最優(yōu)化性能的星形兩親性聚合物結(jié)構(gòu)中,用二硫鍵橋接疏水和親水鏈段,并研究了其對細(xì)胞內(nèi)還原環(huán)境敏感的體外藥物釋放行為。本學(xué)位論文主要包括以下研究內(nèi)容:1.以2-羥甲基-1,3-丙二醇、季戊四醇和雙季戊四醇三種小分子支化醇為內(nèi)核,通過開環(huán)聚合(ROP)和原子轉(zhuǎn)移自由基聚合(ATRP)制備了三種具有相同組成、不同臂數(shù)的星形兩親性嵌段共聚物3,4,6s-PCL-POEGMA。DLS和芘熒光探針技術(shù)測定的結(jié)果證實所得星形兩親性嵌段共聚物在水中形成平均直徑小于60 nm的單分子膠束。體外負(fù)載抗癌藥物阿霉素(DOX)的實驗結(jié)果表明,所制備的三種星形兩親性嵌段共聚物中,4s-PCL-POEGMA膠束的載藥量最高。更重要的是,體外藥物釋放研究顯示,這些通常認(rèn)為由非pH敏感性單體構(gòu)成的星形膠束具有獨特的pH調(diào)控的釋藥行為,即在腫瘤弱酸性條件pH 6.0下的釋放速度明顯快于在生理正常條件pH 7.4下的釋放。酸觸發(fā)的降解實驗和酸堿滴定實驗結(jié)果進一步揭示了這種令人感興趣的pH響應(yīng)性釋藥行為主要歸因于星形聚合物的由寡聚聚乙二醇單體(OEG)構(gòu)成的刷形親水外殼。綜合考慮以上結(jié)果,所制備的三種星形共聚物膠束中,4s-PCL-POEGMA膠束的性能最佳。2.通過具有還原敏感性的二硫鍵橋接疏水PCL鏈段和親水POEGMA鏈段,成功制備了4s-PCL-SS-POEGMA。DLS和TEM結(jié)果表明,當(dāng)聚合物濃度大于0.25 mg/ml時,4s-PCL-SS-POEGMA在水中形成的是膠束聚集體;當(dāng)聚合物濃度小于等于0.25 mg/ml時,4s-PCL-SS-POEGMA在水中形成的是流體力學(xué)直徑小于80 nm的球形單分子膠束。體外釋藥結(jié)果表明,與在正常生理pH值和腫瘤弱酸性條件下相比,4s-PCL-SS-POEGMA膠束在模擬細(xì)胞內(nèi)還原條件(含10 mM TCEP)下釋放DOX的速度更快且在72 h內(nèi)累積釋放量高達79%,這表明4s-PCL-SS-POEGMA能對細(xì)胞內(nèi)還原環(huán)境做出響應(yīng),二硫鍵的斷裂使得膠束結(jié)構(gòu)被破壞,導(dǎo)致了負(fù)載的藥物快速釋放。該載體材料在藥物傳遞系統(tǒng)中有潛在應(yīng)用前景。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：蘭州大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：O631;TQ460.1

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本文編號：2337824