【摘要】：奧美沙坦酯是一種特異性血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑,其工業(yè)合成過(guò)程中能產(chǎn)生鹵代基團(tuán)的基因毒性雜質(zhì)。本論文結(jié)合原料藥工業(yè)生產(chǎn)過(guò)程,通過(guò)高效液相色譜方法,對(duì)這類微量的基因毒性雜質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)分離,探索了相應(yīng)的分離條件,并研究了考慮基因毒性雜質(zhì)控制的原料藥奧美沙坦酯質(zhì)量新標(biāo)準(zhǔn)。具體如下:(1)建立溴代基因毒性雜質(zhì)的檢測(cè)分離方法,采用C18柱(250×4.6 mm,5μm);流動(dòng)相:0.1%冰乙酸水溶液(A):0.1%冰乙酸乙腈溶液(B)=15:85;檢測(cè)波長(zhǎng):254 nm;流速:1.5 ml·min-1;柱溫:25℃;通過(guò)對(duì)N-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基聯(lián)苯-2-基)四氮唑(溴代雜質(zhì)1)和N-三苯甲基-5-(4',4'-二溴甲基聯(lián)苯-2-基)四氮唑(溴代雜質(zhì)2)進(jìn)行專屬性、重復(fù)性、定量限和檢測(cè)限以及回收率等方面的檢測(cè)分離,溴代雜質(zhì)1和溴代雜質(zhì)2的定量限和檢測(cè)限相對(duì)濃度分別可達(dá)0.0003%和0.0001%,遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于其標(biāo)準(zhǔn)限度(0.0037%),雜質(zhì)1和雜質(zhì)2均在0.03~0.25μg·mL-1范圍內(nèi)線性良好,平均回收率分別為94.37%和94.43%,相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差分別為2.38%和2.72%,保證了該方法的靈敏度、可靠性;(2)建立氯代基因毒性雜質(zhì)的檢測(cè)分離方法,采用Kromasil Eternity 5-Phenyl Hexyl柱(250×4.6 mm);檢測(cè)波長(zhǎng):215 nm;流速:1.0 ml/min;柱溫:40℃;進(jìn)樣量:10μl。流動(dòng)相A:乙腈:2.04 g·L-1磷酸二氫鉀溶液(pH 3.4)(20:80);流動(dòng)相B:2.04 g·L-1磷酸二氫鉀溶液(pH 3.4):乙腈(20:80);對(duì)4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮(氯代雜質(zhì)1)和4,5二氯甲基-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮(氯代雜質(zhì)2)進(jìn)行一系列方法驗(yàn)證,結(jié)果表明,氯代雜質(zhì)1和2的檢測(cè)限的相對(duì)濃度分別為0.0003%和0.0004%,低于規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)限度(0.0037%),說(shuō)明該檢測(cè)方法的靈敏度能達(dá)到要求,能有效地監(jiān)控產(chǎn)品質(zhì)量;(3)通過(guò)三批產(chǎn)品的性狀、鑒別、含量、檢查等項(xiàng)目的質(zhì)量研究和檢測(cè)結(jié)果,制定奧美沙坦酯質(zhì)量新標(biāo)準(zhǔn),包括有關(guān)物質(zhì)、工藝使用的殘留溶劑丙酮、乙酸乙酯、N,N-二甲基乙酰胺等,以及新建立的基因毒性雜質(zhì)限度標(biāo)準(zhǔn)。最后,綜合基因毒性雜質(zhì)控制,研究了包括基因毒性雜質(zhì)的奧美沙坦酯質(zhì)量新標(biāo)準(zhǔn),更好地保證日常生產(chǎn)的奧美沙坦酯原料藥的質(zhì)量控制。
[Abstract]:Olmesartan ester is a specific angiotensin II receptor antagonist, which can produce halogenated group of genotoxic impurities in the process of industrial synthesis. In this paper, combined with the industrial production process of raw materials, high performance liquid chromatography (HPLC) was used to detect and isolate these trace genotoxic impurities, and the corresponding separation conditions were explored. A new quality standard for olmesartan ester, which considers the control of genotoxic impurities, has been developed. The main contents are as follows: (1) To establish a method for the detection and separation of brominated genotoxic impurities, C18 column (250 *4.6 mm, 5 micron), mobile phase: 0.1% glacial acetic acid aqueous solution (A): 0.1% glacial acetonitrile solution (B) = 15:85, detection wavelength: 254 nm, flow rate: 1.5 ml @ min-1, column temperature 5-(4', 4'-dibromomethylbiphenyl-2-yl) tetrazole (brominated impurity 1) and N-triphenylmethyl-5-(4', 4'-dibromomethylbiphenyl-2-yl) tetrazole (brominated impurity 2) were separated at 25 C. The specificity, repeatability, quantitative limit and detection limit of brominated impurity 1 and brominated impurity 2 were determined. The relative concentrations of impurities 1 and 2 were well linearized in the range of 0.03-0.25 ug.mL-1. The average recoveries were 94.37% and 94.43% respectively. The relative standard deviations were 2.38% and 2.72% respectively, which ensured the sensitivity and reliability of the method. (2) Establishment of chlorinated genotoxicity. The impurities were detected and separated by Kromasil Eternity 5-Phenyl Hexyl column (250 *4.6 mm); detection wavelength: 215 nm; flow rate: 1.0 ml/min; column temperature: 40 sample volume: 10 ml. mobile phase A: acetonitrile: 2.04 g L-1 potassium dihydrogen phosphate solution (pH 3.4) (20:80); mobile phase B: 2.04 g L-1 potassium dihydrogen phosphate solution (pH 3.4): acetonitrile (20:80); p-4-chloromethyl-5-5-phosphate solution (pH 3.4); Methyl-1,3-dioxacyclopentene-2-one (chlorinated impurity 1) and 4,5-dichloromethyl-1,3-dioxacyclopentene-2-one (chlorinated impurity 2) were validated by a series of methods. The results showed that the relative concentrations of chlorinated impurity 1 and 2 were 0.0003% and 0.0004% respectively, which were lower than the prescribed standard limit (0.0037%). To meet the requirements, product quality can be effectively monitored; (3) Through three batches of product properties, identification, content, inspection and other items of quality research and testing results, the development of new quality standards of olmesartan ester, including related substances, residual solvents used in the process acetone, ethyl acetate, N, N-dimethylacetamide, and other newly established genotoxic impurities Finally, the new quality standards of Omexatane Ester including genotoxic impurities were studied to ensure the quality control of Omexatane Ester in daily production.
【學(xué)位授予單位】：浙江工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：O657.72;TQ463

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本文編號(hào)：2240350