【摘要】：奧美沙坦酯是一種特異性血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑,其工業(yè)合成過程中能產(chǎn)生鹵代基團的基因毒性雜質(zhì)。本論文結(jié)合原料藥工業(yè)生產(chǎn)過程,通過高效液相色譜方法,對這類微量的基因毒性雜質(zhì)進行檢測分離,探索了相應的分離條件,并研究了考慮基因毒性雜質(zhì)控制的原料藥奧美沙坦酯質(zhì)量新標準。具體如下:(1)建立溴代基因毒性雜質(zhì)的檢測分離方法,采用C18柱(250×4.6 mm,5μm);流動相:0.1%冰乙酸水溶液(A):0.1%冰乙酸乙腈溶液(B)=15:85;檢測波長:254 nm;流速:1.5 ml·min-1;柱溫:25℃;通過對N-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基聯(lián)苯-2-基)四氮唑(溴代雜質(zhì)1)和N-三苯甲基-5-(4',4'-二溴甲基聯(lián)苯-2-基)四氮唑(溴代雜質(zhì)2)進行專屬性、重復性、定量限和檢測限以及回收率等方面的檢測分離,溴代雜質(zhì)1和溴代雜質(zhì)2的定量限和檢測限相對濃度分別可達0.0003%和0.0001%,遠遠低于其標準限度(0.0037%),雜質(zhì)1和雜質(zhì)2均在0.03~0.25μg·mL-1范圍內(nèi)線性良好,平均回收率分別為94.37%和94.43%,相對標準偏差分別為2.38%和2.72%,保證了該方法的靈敏度、可靠性;(2)建立氯代基因毒性雜質(zhì)的檢測分離方法,采用Kromasil Eternity 5-Phenyl Hexyl柱(250×4.6 mm);檢測波長:215 nm;流速:1.0 ml/min;柱溫:40℃;進樣量:10μl。流動相A:乙腈:2.04 g·L-1磷酸二氫鉀溶液(pH 3.4)(20:80);流動相B:2.04 g·L-1磷酸二氫鉀溶液(pH 3.4):乙腈(20:80);對4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮(氯代雜質(zhì)1)和4,5二氯甲基-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮(氯代雜質(zhì)2)進行一系列方法驗證,結(jié)果表明,氯代雜質(zhì)1和2的檢測限的相對濃度分別為0.0003%和0.0004%,低于規(guī)定的標準限度(0.0037%),說明該檢測方法的靈敏度能達到要求,能有效地監(jiān)控產(chǎn)品質(zhì)量;(3)通過三批產(chǎn)品的性狀、鑒別、含量、檢查等項目的質(zhì)量研究和檢測結(jié)果,制定奧美沙坦酯質(zhì)量新標準,包括有關物質(zhì)、工藝使用的殘留溶劑丙酮、乙酸乙酯、N,N-二甲基乙酰胺等,以及新建立的基因毒性雜質(zhì)限度標準。最后,綜合基因毒性雜質(zhì)控制,研究了包括基因毒性雜質(zhì)的奧美沙坦酯質(zhì)量新標準,更好地保證日常生產(chǎn)的奧美沙坦酯原料藥的質(zhì)量控制。
[Abstract]:Olmesartan ester is a specific angiotensin II receptor antagonist, which can produce halogenated group of genotoxic impurities in the process of industrial synthesis. In this paper, combined with the industrial production process of raw materials, high performance liquid chromatography (HPLC) was used to detect and isolate these trace genotoxic impurities, and the corresponding separation conditions were explored. A new quality standard for olmesartan ester, which considers the control of genotoxic impurities, has been developed. The main contents are as follows: (1) To establish a method for the detection and separation of brominated genotoxic impurities, C18 column (250 *4.6 mm, 5 micron), mobile phase: 0.1% glacial acetic acid aqueous solution (A): 0.1% glacial acetonitrile solution (B) = 15:85, detection wavelength: 254 nm, flow rate: 1.5 ml @ min-1, column temperature 5-(4', 4'-dibromomethylbiphenyl-2-yl) tetrazole (brominated impurity 1) and N-triphenylmethyl-5-(4', 4'-dibromomethylbiphenyl-2-yl) tetrazole (brominated impurity 2) were separated at 25 C. The specificity, repeatability, quantitative limit and detection limit of brominated impurity 1 and brominated impurity 2 were determined. The relative concentrations of impurities 1 and 2 were well linearized in the range of 0.03-0.25 ug.mL-1. The average recoveries were 94.37% and 94.43% respectively. The relative standard deviations were 2.38% and 2.72% respectively, which ensured the sensitivity and reliability of the method. (2) Establishment of chlorinated genotoxicity. The impurities were detected and separated by Kromasil Eternity 5-Phenyl Hexyl column (250 *4.6 mm); detection wavelength: 215 nm; flow rate: 1.0 ml/min; column temperature: 40 sample volume: 10 ml. mobile phase A: acetonitrile: 2.04 g L-1 potassium dihydrogen phosphate solution (pH 3.4) (20:80); mobile phase B: 2.04 g L-1 potassium dihydrogen phosphate solution (pH 3.4): acetonitrile (20:80); p-4-chloromethyl-5-5-phosphate solution (pH 3.4); Methyl-1,3-dioxacyclopentene-2-one (chlorinated impurity 1) and 4,5-dichloromethyl-1,3-dioxacyclopentene-2-one (chlorinated impurity 2) were validated by a series of methods. The results showed that the relative concentrations of chlorinated impurity 1 and 2 were 0.0003% and 0.0004% respectively, which were lower than the prescribed standard limit (0.0037%). To meet the requirements, product quality can be effectively monitored; (3) Through three batches of product properties, identification, content, inspection and other items of quality research and testing results, the development of new quality standards of olmesartan ester, including related substances, residual solvents used in the process acetone, ethyl acetate, N, N-dimethylacetamide, and other newly established genotoxic impurities Finally, the new quality standards of Omexatane Ester including genotoxic impurities were studied to ensure the quality control of Omexatane Ester in daily production.
【學位授予單位】：浙江工業(yè)大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：O657.72;TQ463

【相似文獻】

相關期刊論文 前8條

1 韓薇薇;吳金龍;;奧美沙坦酯及其關鍵中間體的合成方法[J];化學試劑;2013年08期

2 徐彩麗,袁華,喻宗沅;奧美沙坦酯的研究進展[J];化學與生物工程;2005年04期

3 胡士現(xiàn);楊寧;蔣成猛;晏芳;;多條溶出曲線評價奧美沙坦酯片的質(zhì)量[J];云南化工;2014年03期

4 張海波;陳國俊;孟霆;;奧美沙坦酯合成路線圖解[J];中國醫(yī)藥工業(yè)雜志;2009年11期

5 李宗品;;中外藥企專利戰(zhàn)升級[J];中國醫(yī)院院長;2006年06期

6 張力圖,張麗生,郭建霞,黃少珍;茶多酚對飲用塘水基因毒性的抑制作用[J];廣西醫(yī)科大學學報;1997年02期

7 張明;孫二娜;;脫基因毒性乳酸菌的篩選[J];食品研究與開發(fā);2014年13期

8 盧聲;;非基因毒性二氨基類直接染料的合成與研究[J];化學世界;2009年08期

相關會議論文 前2條

1 劉紅陽;姜一農(nóng);;奧美沙坦酯對高糖培養(yǎng)的人系膜細胞保護作用的研究[A];中華醫(yī)學會第11次心血管病學術會議論文摘要集[C];2009年

2 游碧X ;郭明良;;快得寧農(nóng)藥之致基因毒性機轉(zhuǎn)[A];海峽兩岸首屆毒理學研討會論文（摘要）集[C];2001年

相關重要報紙文章 前7條

1 駐京記者　 王丹;沒有贏家的判決[N];醫(yī)藥經(jīng)濟報;2007年

2 記者　柳志梅;三共制藥狀告北京萬生藥業(yè)侵權[N];中國醫(yī)藥報;2006年

3 記者　李立;專利大戰(zhàn)發(fā)生在藥品上市前[N];法制日報;2006年

4 陸志城;2002年美國批準上市的新分子實體藥物[N];醫(yī)藥經(jīng)濟報;2003年

5 本報記者　 白毅;青年英才顯鋒芒[N];中國醫(yī)藥報;2006年

6 記者 吳輝;“三共”狀告“萬生”侵權[N];中國知識產(chǎn)權報;2006年

7 雷諾島;搶仿藥“落地”不穩(wěn)[N];醫(yī)藥經(jīng)濟報;2012年

相關博士學位論文 前1條

1 周迎;心外膜脂肪組織與冠心病進展的相關性研究及其干預治療[D];中國人民解放軍醫(yī)學院;2016年

相關碩士學位論文 前10條

1 袁搶云;奧美沙坦酯中基因毒性雜質(zhì)的檢測分離及質(zhì)量新標準研究[D];浙江工業(yè)大學;2017年

2 張鴿;抗高血壓藥物奧美沙坦酯雜質(zhì)的合成[D];東南大學;2015年

3 李項;奧美沙坦酯合成方法的改進研究[D];北京理工大學;2015年

4 尹茂山;SIRT1/Wnt/β-catenin信號通路在糖尿病心肌病發(fā)生發(fā)展過程中的變化及奧美沙坦酯的干預作用研究[D];濟南大學;2016年

5 許先敏;奧美沙坦酯及其重要中間體規(guī)�；a(chǎn)合成工藝研究[D];浙江工業(yè)大學;2017年

6 朱劍波;新工藝合成國產(chǎn)奧美沙坦酯的質(zhì)量研究[D];湖南師范大學;2013年

7 張世鵬;血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑奧美沙坦酯的合成研究[D];沈陽藥科大學;2004年

8 郭東華;奧美沙坦酯加氨氯地平與奧美沙坦酯加氫氯噻嗪治療原發(fā)性高血壓的療效觀察[D];山西醫(yī)科大學;2011年

9 李紅釗;抗高血壓新藥奧美沙坦酯的合成研究[D];佳木斯大學;2010年

10 楊艷;奧美沙坦酯對心肌梗死后大鼠缺血心肌組織促血管生成的研究[D];重慶醫(yī)科大學;2012年

，

本文編號：2240350