本文選題：密度泛函理論 + 羧化偶合��； 參考：《山西師范大學》2017年碩士論文

【摘要】：喹唑啉是含有兩個氮原子的苯并雜環(huán)化合物,是許多藥物分子中重要的結構單元。喹唑啉衍生物,通�？捎米髦苽洇�-腎上腺素接收器、抗痙攣藥、抗菌藥以及精神鎮(zhèn)靜劑等藥物,在抗癌、抗腫瘤、抗菌、消炎等方面顯示出較強的藥理活性�；卩蜻愌苌镌卺t(yī)藥學領域非常廣闊的發(fā)展前景,因此探索相關類的實驗方法已成為化學家關注的焦點。本論文采用密度泛函方法M06對金屬鹽催化合成喹唑啉衍生物的反應機理進行了詳細的理論研究,其中分別選用銫鹽和銅鹽作為高效催化劑,研究了相應的催化機制,主要內容如下:第一部分介紹了實驗上合成喹唑啉類物質的多種方法,以及課題的研究背景和實用意義。第二部分簡要介紹了本文進行反應機理研究所用到的計算方法的理論知識,包括從頭算自洽方法、密度泛函理論、過渡態(tài)理論以及計算軟件的應用。第三部分對碳酸銫催化二氧化碳與2-氨基芐腈偶合反應的機理進行了詳細的研究。通過密度泛函方法計算研究,這個反應體系有兩種可能的反應機理,即碳酸銫先與2-氨基芐腈發(fā)生配位(機理一)或者二氧化碳先與2-氨基芐腈發(fā)生配位(機理二)。通過能量計算及結構分析,這個反應的最優(yōu)路徑為機理一,主要包括羧化偶合和分子重排兩部分。從最優(yōu)路徑中我們可以發(fā)現,羧化偶合生成的中間體5b對于后續(xù)分子重排反應的順利進行至關重要,因此被視為關鍵的活性中間體。在最優(yōu)路徑中,整個催化循環(huán)的決速步為4→5b,該步需要經過過渡態(tài)TS4-5,即氫遷移和親核環(huán)化同時發(fā)生的協同振動六元環(huán)構型。這個過程需要克服的能壘最高,為38.0 kcal/mol。本文詳細闡述了碳酸銫作為多功能的高效催化特性。此外,本文還對實驗中所測得反應體系的最佳反應條件進行了理論驗證。第四部分描述了CuI催化鄰溴芐胺和苯甲酰胺發(fā)生烏爾曼偶聯和芳構化等系列串聯反應的詳細反應機理,最終確定了最優(yōu)的反應路徑。在烏爾曼偶聯反應過程中,主要通過置換反應、氧化加成、還原消除等三部分成功構建了C-N鍵,生成中間體22。在整個烏爾曼偶聯催化循環(huán)反應中,氧化加成過程(21→15→TS(15/3b)→3b)需要克服的能壘最高,為29.5 kcal/mol,因此我們認為這一步是構建C-N鍵偶聯反應的速控步�；钚晕镔|22在堿K_2CO_3作用下,發(fā)生去質子環(huán)化、芳構化等系列反應,最終生成目標產物2-取代的喹唑啉衍生物。在這部分中,芳構化氧化脫氫過程(29→TS(29/Product)→Product)中,需要克服的活化能最高,為41.0 kcal/mol,因此,我們認為這步即為去質子環(huán)化、芳構化等系列反應的速控步。在整個催化循環(huán)中,金屬鹽CuI和堿K_2CO_3共同促進了反應的順利進行,極大的降低了所需要的活化能。
[Abstract]:Quinazoline is a benzo heterocyclic compound containing two nitrogen atoms and is an important structural unit in many drug molecules. Quinazoline derivatives are usually used to prepare 偽-adrenergic receptors, antispasms, antimicrobials, and mental tranquilizers, showing strong pharmacological activities in anticancer, antitumor, antimicrobial and anti-inflammatory aspects. Based on the broad prospect of quinazoline derivatives in the field of medicine and pharmacy, it has become the focus of chemists to explore the experimental methods of related classes. In this paper, the mechanism of the synthesis of quinazoline derivatives catalyzed by metal salts was studied in detail by density functional method (DFT) M06, in which cesium salt and copper salt were used as high efficient catalysts, respectively, and the corresponding catalytic mechanisms were studied. The main contents are as follows: in the first part, various methods of synthesizing quinazoline are introduced, and the research background and practical significance are also discussed. The second part briefly introduces the theoretical knowledge of the calculation methods used in the study of reaction mechanism, including the self-consistent method from the beginning, density functional theory, transition state theory and the application of calculation software. In the third part, the mechanism of coupling reaction between carbon dioxide and 2-aminobenzylonitrile catalyzed by cesium carbonate was studied in detail. According to the density functional method, there are two possible reaction mechanisms in this reaction system, namely, the coordination of cesium carbonate with 2-aminobenzene nitrile (mechanism one) or the coordination of carbon dioxide with 2-aminobenzene nitrile (mechanism II). Through energy calculation and structure analysis, the optimal path of this reaction is the first mechanism, which mainly includes carboxylation coupling and molecular rearrangement. From the optimal path, we can find that the intermediate 5b generated by carboxylation coupling is very important for the subsequent molecular rearrangement, so it is regarded as the key active intermediate. In the optimal path, the critical velocity step of the whole catalytic cycle is 4 ~ 5b, which requires the transition state TS4-5, that is, the coordinated vibrational six-member ring configuration of hydrogen migration and nucleophilic cyclization. The highest energy barrier to overcome is 38.0 kcal / mol. In this paper, the catalytic properties of cesium carbonate as a multi-functional catalyst are described in detail. In addition, the optimal reaction conditions of the reaction system are theoretically verified. In the fourth part, the mechanism of series of Ulmann coupling and aromatization of o-bromobenzylamine and benzoamide catalyzed by CuI is described in detail, and the optimal reaction path is determined. In the process of Ulmann coupling reaction, C-N bond was successfully constructed by substitution reaction, oxidation addition and reduction elimination. In the whole Ulmann coupling catalytic cycle reaction, the oxidation addition process has the highest energy barrier of 29.5 kcal / mol, which is 29.5 kcal / mol, which is the highest energy barrier to be overcome in the oxidation addition process. Therefore, we consider this step to be the rapid control step for the construction of C-N bond coupling reaction. A series of reactions such as deproton cyclization and aromatization of active substance 22 were carried out under the action of alkali K_2CO_3, and the target product, 2-substituted quinazoline derivative, was finally formed. In this part, in the process of oxidative dehydrogenation of aromatization, the activation energy needed to be overcome is the highest, which is 41.0 kcal / mol. Therefore, we think that this step is a rate-controlled step for a series of reactions, such as deproton cyclization, aromatization and so on. In the whole catalytic cycle, metal salt CuI and alkali K_2CO_3 promote the smooth progress of the reaction and greatly reduce the required activation energy.
【學位授予單位】：山西師范大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：O626;TQ460.1

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本文編號：1940789